ТОПІРАМІН

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Фармасайнс Інк., Канада

Міжнародна непатентована назва: Topiramate

АТ код: N03AX11

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, по 200 мг № 100 у флаконах

Діючі речовини: 1 таблетка містить топірамату 200 мг

Допоміжні речовини: коповідон, лактози моногідрат, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний, оболонка Опадрі II рожева;
склад оболонки: Опадрі II рожева – спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, заліза оксид червоний (Е 172)

Фармакотерапевтична група: Протисудомні засоби

Показання: – Як монотерапія для лікування дорослих та дітей віком від 6 років з парціальними нападами з або без вторинно генералізованих нападів та первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів.
– Як додаткова терапія для лікування дорослих та дітей віком від 2 років з парціальними нападами з або без вторинно генералізованих нападів та первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів та лікування нападів, асоційованих із синдромом Lennox-Gastaut.
– Для профілактики нападів мігрені у дорослих після ретельної оцінки можливостей альтернативного лікування.
Топірамат не рекомендовано для лікування гострих нападів.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 5 років.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/4294/01/03



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТОПІРАМІН

(TOPIRAMIN)

 

Склад:

діюча речовина: топірамат;

1 таблетка містить топірамату 25 мг, 100 мг або 200 мг;

допоміжні речовини: коповідон, лактози моногідрат, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний, оболонка Опадрі II (біла – 25 мг, жовта – 100 мг, рожева – 200 мг);

склад оболонки: Опадрі II біла (25 мг) – гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид

(Е 171), полідекстроза, триетилцитрат, поліетиленгліколь;

Опадрі II жовта (100 мг) – спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172);

Опадрі II рожева (200 мг) – спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, заліза оксид червоний (Е 172).

 

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

Протиепілептичні засоби. Топірамат. Код АТС N03A X11.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

–        Як монотерапія для лікування дорослих та дітей віком від 6 років з парціальними нападами з або без вторинно генералізованих нападів та первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів.

–        Як додаткова терапія для лікування дорослих та дітей віком від 2 років з парціальними нападами з або без вторинно генералізованих нападів та первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів та лікування нападів, асоційованих із синдромом Lennox-Gastaut.

–        Для профілактики нападів мігрені у дорослих після ретельної оцінки можливостей альтернативного лікування.

Топірамат не рекомендовано для лікування гострих нападів.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до топірамату або до будь-якого компонента препарату.

Профілактика мігрені у вагітних та жінок репродуктивного віку, якщо тільки вони не застосовують ефективних методів контрацепції.

 

Спосіб застосування та дози.

Топірамін застосовують перорально, незалежно від приймання їжі. Лікування починають з мінімальної дози з подальшим добором ефективної дози.

 

 

Додаткова терапія.

Дорослі: початкова доза становить 25-50 мг на ніч протягом першого тижня. Потім дозу поступово підвищують на 25-50 мг у тиждень. Добову дозу поділяють на два прийоми, у деяких хворих ефект може бути досягнутий при прийомі препарату один раз на добу.

Рекомендована доза при парціальних нападах становить 200-400 мг/добу, при генералізованих – 400 мг/добу. Деякі пацієнти добре переносять дозу більше 1600 мг/добу.

Діти віком старше 2 років: лікування починають з дози 25 мг/добу або менше, з розрахунку

1-3 мг/кг/добу, таку дозу приймають протягом першого тижня на ніч. Поступово дозу підвищують на 1-3 мг/кг з інтервалом 1-2 тижні, добову дозу поділяють на два прийоми. Рекомендована доза в середньому становить 5-9 мг/кг/добу в два прийоми.

При проведенні клінічних досліджень ефективною була доза 30 мг/кг/добу.

Монотерапія.

Протиепілептичні засоби, що застосовувались раніше, слід відміняти поступово, приблизно на третину від попередньої дози, протягом 2 тижнів. Після припинення прийому препаратів, які мають властивості індукторів ферментів, що відповідають за метаболізм лікарських засобів, може знадобитися зменшення дози топірамату.

Дорослі.

Добір дози слід починати з 25 мг/добу на ніч протягом першого тижня. Потім дозу поступово підвищують з тижневим або двотижневим інтервалом на 50 мг/добу до досягнення терапевтичного ефекту, добову дозу поділяють на два прийоми.

Для деяких пацієнтів може знадобитися менше зростання дози або більш тривалі інтервали між збільшенням дози.

Рекомендована доза становить 100-400 мг/добу, максимальна рекомендована доза –

500 мг/добу. Деякі пацієнти з рефракторними формами епілепсії добре переносять монотерапію в дозі 1000 мг/добу.

Діти віком від 6 років.

Починають з дози 0,5-1 мг/кг/добу, таку дозу приймають протягом першого тижня на ніч. Поступово дозу підвищують з тижневим або двотижневим інтервалом на 0,5-1 мг/кг до досягнення терапевтичного ефекту, добову дозу ділять на два прийоми.

Для деяких пацієнтів може знадобитися менше нарощення дози або більш тривалі інтервали між збільшенням дози.

Рекомендований рівень початкової цільової дози топірамату при монотерапії у дітей віком від 6 років становить 100 мг на добу залежно від клінічної відповіді (це близько 2 мг/кг маси тіла на добу для дітей 6-16 років.

Профілактика мігрені у дорослих.

Рекомендована доза топірамату для профілактики мігрені становить 100 мг/добу, розділена на два прийоми.

Добір дози слід починати з прийому 25 мг ввечері протягом тижня. У подальшому дозу збільшують на 25 мг на добу з інтервалом тиждень після кожного підвищення дози. Якщо пацієнт погано переносить зазначений режим добору дози, можна застосувати менш значне прирощення дози або більш тривалі інтервали між прирощеннями.

У деяких пацієнтів позитивний результат досягається при добовій дозі топірамату 50 мг. У клінічних дослідженнях пацієнти отримували добові дози топірамату до 200 мг на добу.

Доза препарату та її підвищення регулюються залежно від клінічної відповіді на лікування. За необхідності інтервали між дозами можуть бути збільшені.

Застосування топірамату для лікування гострих нападів мігрені не вивчалось.

Діти.

Топірамат не рекомендовано для лікування чи профілактики мігрені у дітей через недостатність даних з безпеки та ефективності.

 

Побічні реакції. 

Оскільки Топірамін найчастіше за все застосовують разом з іншими протиепілептичними препаратами, важко встановити, який з препаратів спричинив ту чи іншу побічну дію.

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій у дослідженнях використовувалась така класифікація: дуже часто ( ≥ 1/10), часто від (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто від (≥1/1 000 до < 1/100), рідко від (≥ 1/10 000 до <1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000).

Найчастішими небажаними реакціями з частотою появи > 5 % та більше, ніж у групі, в якій застосовували плацебо, у щонайменше 1 показанні у подвійних сліпих контрольованих дослідженнях із застосуванням топірамату були: анорексія, зниження апетиту, брадифренія, депресія, порушення мови, безсоння, порушення координації рухів, порушення концентрації уваги, запаморочення, дизартрія, дисгеезія, гіпестезія, летаргія, порушення пам’яті, ністагм, парестезії, сонливість, тремор, диплопія, помутніння зору, діарея, нудота, підвищена втомлюваність, дратівливість та зменшення маси тіла.

Дослідження:

дуже часто – зменшення маси тіла;

часто – збільшення маси тіла;

нечасто – кристалурія, порушення ходи, зниження кількості лейкоцитів;

рідко – зниження рівня бікарбонату в крові.

З боку серцево-судинної системи:

нечасто – брадикардія, синусова брадикардія, пальпітація, артеріальна гіпотензія, ортастатична гіпотензія, припливи;

рідко – феномен Рейно.

З боку крові та лімфатичної системи:

часто – анемія;

нечасто – лейкопенія; тромбоцитопенія, лімфаденопатія, еозинофілія;

рідко – нейтропенія.*

З боку  центральної нервової системи:

дуже часто – парестезії, сонливість, запаморочення;

часто – порушення концентрації уваги, порушення пам’яті, амнезія, когнітивні розлади, порушення мислення, розлади психомоторних функцій, судоми, порушення координації, тремор, летаргія, гіпестезія, ністагм, дисгевзія, порушення рівноваги, дизартрія, інтенційний тремор, седація;

нечасто – пригнічення свідомості, великий епілептичний напад, комплексні часткові напади, порушення мови, психомоторна гіперактивність, синкопе, розлади сенсорної системи, слинотеча, гіперсомнія, афазія, повторюваність слів, гіпокінезія, дискінезія, постуральне запаморочення, порушення сну, відчуття печіння, втрата чутливості, паросмія, мозочковий синдром, дизестезія, гіпогеезія, ступор, порушення координації рухів, аура, агевзія, дизграфія, дисфазія, периферична нейропатія, пресинкопе, дистонія, відчуття «повзання мурашок»;

рідко – апраксія, порушення циркадного ритму, гіперестезія, гіпосмія, аносмія, ессенціальний тремор, акінезія, відсутність реакції на подразники.

З боку органів зору:

часто – помутніння зору, диплопія, розлади зору;

нечасто – зниження гостроти зору, скотома, міопія*, незвичні відчуття в очах*, порушення поля зору, сухість очей, фотофобія, блефароспазм, посилення сльозовиділення, фотопсія, мідріаз, пресбіопія;

рідко – однобічна сліпота, короткочасна сліпота, глаукома, порушення акомодації, змінене візуальне сприйняття глибини, мерехтлива скотома, набряк повік*, нічна сліпота, амбліопія;

невідомо – закритокутова глаукома*, макулопатія*, розлади руху очей*.

Порушення слуху та вестибулярного апарату:

часто – вертиго, дзвін у вухах, біль у вухах;

нечасто – глухота, однобічна глухота, нейросенсорна глухота, відчуття дискомфорту у вухах, порушення слуху.

Респіраторні порушення:

часто – диспное, епістаксис, закладеність носа, ринорея;

нечасто – диспное при фізичному напруженні, параназальна синусова гіперсекреція, дистонія.

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто – нудота, діарея;

часто – блювання, запор, біль в епігастральній ділянці, диспепсичні явища, абдомінальний біль, сухість у роті, відчуття дискомфорту у шлунку, парестезія слизової оболонки порожнини рота, гастрит, абдомінальний дискомфорт;

нечасто – пенкреатит, метеоризм, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у нижній частині живота, гіпестезія у порожнині рота, гінгівальна кровотеча, здуття, відчуття дискомфорту в епігастрії, абдомінальна чутливість, гіперсекреція слини, біль у порожнині рота, запах з рота, глосодинія.

З боку сечовидільної системи:

часто – камені в нирках, полакіурія, дизурія;

нечасто – камені в сечі, гематурія, нетримання сечі, біль при сечовипусканні, ниркова коліка, нирковий біль;

рідко – камені в сечовивідних шляхах, ниркоканальцевий ацидоз*.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

часто – алопеція, висипання, свербіж;

нечасто – ангідрон, гіпестезія обличчя, кропив’янка, еритема, генералізований свербіж, макулярні висипання, знебарвлення шкіри, алергічний дерматит, набрякання обличчя;

рідко – синдром Стівенса-Джонсона*, мультиформна еритема*, незвичний запах шкіри, періорбітальний набряк*, локалізована кропив’янка;

невідомо – токсичний епідермальний некроліз* (синдром Лайєлла).

З боку скелетно-м’язової системи:

часто – артралгія, м’язові спазми, м’язові посмикування, м’язова слабкість, м’язово-скелетний біль у грудях;

нечасто – набрякання у ділянці суглобів*, м’язово-скелетна нееластичність, біль у боці, м’язова втомленість;

рідко – відчуття дискомфорту у кінцівках*.

Порушення метаболізму:

часто – анорексія, зниження апетиту;

нечасто – метаболічний ацидоз, гіпокаліємія, підвищення апетиту, полідипсія;

рідко – гіперхлоремічний ацидоз.

Інфекції та інвазії:

дуже часто – назофарингіт*.

Загальні порушення:

часто –пірексія, астенія, дратівливість, розлади ходи, незвичні відчуття, нездужання;

нечасто – гіпертермія, відчуття спраги, грипоподібний синдром*, повільність, відчуття периферичного холоду, відчуття сп’яніння, відчуття тривоги;

рідко – набряк обличчя, кальциноз.

Соціальна поведінка:

рідко – нездатність до навчання.

З боку імунної системи:

часто – гіперчутливість;

невідомо – алергічний набряк*, набряк кон’юнктиви*.

З боку репродуктивної системи:

нечасто – еректильна дисфункція, статева дисфункція, зниження лібідо, втрата лібідо;

рідко – аноргазмія, розлади статевого збудження, зниження відчуття при оргазмі, незвичний оргазм.

Психічні порушення:

дуже часто – депресія;

часто – брадифренія, безсоння, порушення мови, тривожність, сплутаність свідомості, дезорієнтація, агресія, зміни настрою, схвильованість, коливання настрою, депресивний настрій, підвищена злобність, незвична поведінка;

нечасто – суїцидальні думки, спроба самогубства, галюцинації, психотичні порушення, слухові галюцинації, апатія, недостатність спонтанного мовлення, порушення сну, афективна лабільність, відчуття занепокоєння, плач, дисфемія, ейфорічний настрій, параноя, персеверація мислення, напади паніки, плаксивість, порушення здатності читати, первинне безсоння, сплощення емоційного афекту, незвичне мислення, апатія, байдужість, безсоння середнього ступеня, порушення концентрації уваги, раннє пробудження, панічні реакції, піднесений настрій;

рідко – манія, розлади панічного типу, відчуття відчаю*, гіпоманія.

*Побічні реакції, відзначені у постмаркетинговому періоді (спонтанні повідомлення). Їх частоту було вирахувано, беручи за основу дані клінічних досліджень.

Діти.

Побічні реакції, що спостерігалися у дітей частіше (з частотою у ≥ 2 рази), ніж у дорослих, у подвійних сліпих контрольованих дослідженнях: зниження апетиту, підвищення апетиту, гіперхлоремічний ацидоз, гіпокаліємія, розлади поведінки, агресія, апатія, первинне безсоння, суїцидальні думки, порушення концентрації уваги, летаргія, порушення циркадного ритму, погіршення сну, посилення сльозовиділення, синусова брадикардія, незвичні відчуття, порушення ходи.

Небажані реакції, які спостерігалися лише у дітей у подвійних сліпих контрольованих дослідженнях: еозинофілія, психомоторна гіперактивність, вертиго, блювання, гіпертермія, пірексія та труднощі з навчанням.

 

Передозування.

Симптоми передозування: судоми, сонливість, порушення мови та зору, диплопія, порушення мислення, порушення координації, летаргія, ступор, артеріальна гіпотензія, абдомінальний біль, запаморочення, збудження або депресія. У більшості випадків клінічні прояви не були тяжкими, але були зареєстровані летальні випадки після передозування із застосуванням комбінації кількох лікарських засобів, у тому числі з топіраматом. Передозування топірамату може спричиняти тяжкий метаболічний ацидоз

(див. “Особливості застосування ”).

Лікування. При гострому передозуванні топіраматом, якщо незадовго до цього хворий вживав їжу, необхідно одразу промити шлунок або спровокувати блювання. У дослідженнях in vitro було встановлено, що активоване вугілля адсорбує топірамат. При необхідності проводять симптоматичну терапію. Ефективним заходом виведення топірамату з організму є гемодіаліз. Пацієнтам рекомендується адекватне підвищення об’єму вживаної рідини.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Як і інші протиепілептичні препарати, топірамат має тератогенний вплив на тварин. Даних щодо застосування препарату вагітними жінками немає. Тому призначати препарат вагітним слід лише тоді, коли очікуваний ефект від лікування перевищує потенційний негативний вплив на плід. Жінкам репродуктивного віку рекомендовано використовувати адекватні методи контрацепції.

Із досліджень на тваринах відомо, що топірамат екскретується у молоко тварин, які годують. Спеціальних досліджень з цього питання у людини не проводилось. Оскільки більшість лікарських засобів проникає у грудне молоко, необхідно вирішити питання про доцільність припинення годування груддю або припинення прийому препарату, враховуючи ступень його важливості для матері.

Топірамат не слід застосовувати для профілактики мігрені у період вагітності та жінкам репродуктивного віку, якщо тільки вони не застосовують ефективних методів контрацепції.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 2 років не досліджувались.

Монотерапія епілепсії. Застосовують дітям віком від 6 років.

Додаткова терапія (парціальні напади з або без вторинної генералізації, первинні генералізовані тоніко-клонічні напади чи напади, асоційовані з синдромом Lennox-Gastaut). Застосовують дітям віком від 2 років.

Мігрень. Топірамат не рекомендовано для лікування чи профілактики мігрені у дітей через недостатність даних з безпеки та ефективності.

 

Особливості застосування.

У випадках, коли швидка відміна топірамату є медично обґрунтованою, рекомендовано здійснювати відповідний моніторинг стану пацієнта.

Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, у деяких пацієнтів може спостерігатися зростання частоти нападів або виникнення нових типів нападів при застосуванні топірамату. Ці явища можуть бути наслідком передозування, зниження концентрації у плазмі крові протиепілептичних препаратів, які застосовують як супутню терапію, прогресування захворювання чи парадоксального ефекту.

Протиепілептичні препарати, зокрема Топірамін, слід відміняти поступово, щоб звести до мінімуму можливість підвищення частоти нападів. У клінічних випробуваннях дози зменшували на 100 мг з тижневими інтервалами. У деяких хворих відміна препарату була прискорена й пройшла без ускладнень.

Головним шляхом виведення топірамату та його метаболітів у незміненому стані є екскреція нирками. Швидкість виведення нирками залежить від функції нирок і не залежить від віку. У хворих з помірно або сильно вираженими порушеннями функцій нирок для досягнення сталих концентрацій у плазмі крові може знадобитися від 10 до 15 днів, порівняно з 4-8 днями у хворих з нормальною функцією нирок.

Як і при будь-якому захворюванні, схема добору дози слід орієнтувати на терапевтичну ефективність (тобто ступінь зниження частоти нападів, відсутність побічних ефектів) і враховувати те, що у хворих з порушеннями функції нирок для встановлення стабільної концентрації топірамату у плазмі крові для кожної дози може знадобитися більш тривалий час.

Під час терапії топіраматом дуже важливе адекватне збільшення об’єму вживаної рідини, що може знизити ризик розвитку нефролітіазу, а також побічних ефектів, пов’язаних з дією фізичних навантажень і підвищених температур.

Розлади настрою/депресія.

Під час лікування топіраматом спостерігається підвищена частота виникнення розладів настрою та депресії.

Суїцид/суїцидальні думки.

Були повідомлення про випадки суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які лікувалися протиепілептичними препаратами з кількома показаннями. У мета-аналізі плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів показано невелике підвищення ризику суїцидальних думок та поведінки. Механізм виникнення цього ризику невідомий, також наявні дані не виключають можливісті підвищення ризику у зв’язку з прийомом топірамату.

Тому необхідно проводити моніторинг ознак суїцидальних думок та поведінки пацієнтів з призначенням відповідного лікування. Пацієнтам (та особам, які їх доглядають) слід звертатися за консультацією до лікаря при перший появі ознак суїцидальних думок та поведінки.

Нефролітіаз.

У деяких хворих, особливо у тих, які мають схильність до нефролітіазу, може підвищитися ризик утворення каменів у нирках, і пов’язані з цим симптоми, такі як ниркова коліка, нирковий біль чи біль у боці. Факторами ризику розвитку нефролітіазу є схильність до утворення каменів у минулому, нефролітіаз у сімейному анамнезі, гіперкальциурія. Жоден із цих факторів ризику не може достатньою мірою передбачати виникнення каменів під час прийому топірамату. Крім того, ризик може бути підвищений у хворих, які приймають супутні препарати, що спричиняють розвиток нефролітіазу.

Пацієнти з захворюваннями печінки.

Пацієнтам із захворюваннями печінки Топірамін слід призначати з обережністю, оскільки

кліренс топірамату може зменшитися.

 

 

 

Гостра міопія та вторинна закритокутова глаукома.

При застосуванні топірамату був зареєстрований прояв синдрому, що полягав у гострій міопії асоційованій із вторинною закритокутовою глаукомою. Синдром включав гострий напад зниження гостроти зору та/або біль в очах. Офтальмологічні прояви можуть включати міопію, зменшення глибини передньої камери, гіперемію (почервоніння очей) та підвищений внутрішньоочний тиск. Також може спостерігатися мідріаз. Описаний синдром може бути пов’язаний із супрациліарним випотом, що спричиняє зсув кришталика та райдужної оболонки і розвиток вторинної закритокутової глаукоми. Як правило, симптоми виникали після 1 місяця первинної терапії топіраматом. На відміну від первинної відкритокутової глаукоми, що рідко спостерігається у пацієнтів до 40 років, вторинна закритокутова глаукома, пов’язана із застосуванням топірамату, спостерігалась як у дітей, так і у дорослих. Лікування передбачає відміну топірамату, якщо лікар вважатиме це за доцільне, та вжиття відповідних заходів для зниження внутрішньоочного тиску.

Підвищений внутрішньоочний тиск будь-якої етіології за відсутності адекватного лікування може призвести до серйозних ускладнень або навіть до втрати зору. Слід визначати, чи можна призначати топірамат пацієнтам із порушеннями зору в анамнезі.

Метаболічний ацидоз.

При застосуванні топірамату може виникати гіперхолеремічний, не пов’язаний із дефіцитом аніонів, метаболічний ацидоз (наприклад, зниження концентрації бікарбонатів у плазмі крові нижче нормального рівня за відсутності респіраторного алкалозу). Зниження концентрації бікарбонатів сироватки крові є наслідком інгібування топіраматом печінкової карбоангідрази. У більшості випадків зниження концентрації бікарбонатів відбувається на початку прийому препарату, хоча даний ефект може виявлятись у будь-який період лікування топіраматом. Рівень зниження концентрації, як правило, невеликий або помірний (середнє значення становить 4 ммоль/л при застосуванні дорослими пацієнтами у дозі 100 мг на добу і близько 6 мг/кг маси тіла на добу при застосуванні дітям). У деяких випадках у пацієнтів відмічалося зниження концентрації нижче рівня 10 ммоль/л. Деякі захворювання або заходи лікування, що призводять до розвитку ацидозу (наприклад, захворювання нирок, тяжкі респіраторні захворювання, епілептичний статус, діарея, хірургічні втручання, кетогенна дієта, прийом деяких лікарських засобів), можуть бути додатковими факторами, що посилюють бікарбонатзнижувальний ефект топірамату.

Хронічний метаболічний ацидоз підвищує ризик утворення ниркових каменів та потенційно може призвести до виникнення остеопенії.

У дітей хронічний метаболічний ацидоз може призвести до уповільнення росту.

У зв’язку з цим при лікуванні топіраматом рекомендується здійснювати необхідні дослідження, в тому числі визначення концентрації бікарбонатів у сироватці крові. При виникненні метаболічного ацидозу та його персистуванні, рекомендується знизити дозу або припинити застосування топірамату (використовуючи прийом зниження дози).

Особливості дієти.

При зменшенні маси тіла під час прийому топірамату слід рекомендувати підтримуючу дієту або посилене харчування.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати автотранспортом або до роботи з іншими механізмами не проводилися.

Як і всі інші протиепілептичні препарати, Топірамін діє на центральну нервову систему та може спричиняти виникнення сонливості, запаморочення та інших небажаних реакцій. Він також може викликати зорові порушення та/або помутніння зору. Зазначені побічні ефекти можуть бути потенційно небезпечними для хворих, які керують автомобілем, або для тих, хто працює з технікою, особливо в тому випадку, коли хворий ще не має індивідуального досвіду застосування препарату.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив на інші протиепілептичні препарати.

Поєднання прийому топірамату з іншими протиепілептичними препаратами (фенітоїном, карбамазепіном, вальпроєвою кислотою, фенобарбіталом, примідоном) не впливає на значення їх сталих концентрацій у плазмі крові, за винятком такого в окремих хворих, у яких додавання топірамату до фенітоїну може спричинити підвищення концентрації фенітоїну в плазмі крові. Це може бути пов’язано з пригніченням специфічної поліморфної ізоформи ферменту (CYP2C19). Таким чином, у кожного хворого, який приймає фенітоїн і в якого розвиваються клінічні ознаки або симптоми інтоксикації, необхідно контролювати рівень фенітоїну у плазмі крові.

Дослідження фармакокінетичних взаємодій у пацієнтів хворих на епілепсію, показало, що додання торірамату до ламотриджину не має впливу на значення сталої концентрації ламотриджину у плазмі крові при дозах топірамату від 100 до 400 мг на добу. Крім того, не було виявлено змін у значенні сталої концентрації топірамату у плазмі крові протягом або після відміни лікування ламотриджином( середня добова доза – 327 мг на добу). Топірамат інгібує фермент CYP2C19 та може інтерферувати з іншими речовинами, які метаболізуються цим ферментом (наприклад, з діазепамом, іміпраміном, моклобемідом, прогуанілом, омепразолом).

Вплив інших протиепілептичних препаратів на топірамат.

Фенітоїн і карбамазепін знижують концентрації топірамату у плазмі крові. Додавання (або відміна) фенітоїну або карбамазепіну до лікування Топіраміном може потребувати зміни доз останнього. Дозу слід підбирати, орієнтуючись на досягнення необхідного терапевтичного ефекту.

Додавання (або відміна) вальпроєвої кислоти не спричинює терапевтично значущих змін концентрації топірамату у плазмі крові і відповідно, не потребує зміни доз Топіраміну.

Результати зазначених взаємодій наведені нижче.

 

ПЕП, що додається	Концентрація ПЕП	Концентрація топірамату
Фенітоїн	«**	¯
Карбамазепін	«	¯
Вальпроєва кислота	«	«
Фенобарбітал	«	НД
Примідон	«	НД

« = відсутність ефекту;

** = підвищення концентрації у поодиноких хворих;

¯      = зниження концентрації в плазмі крові;

НД = не досліджувалась;

ПЕП = протиепілептичний препарат.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Дигоксин.

У дослідженнях з застосуванням одноразової дози площа під кривою «концентрація – час» (AUC) дигоксину у плазмі крові при одночасному прийомі топірамату зменшувалася на

12 %. Терапевтична значущість цього спостереження не з’ясована. Призначення (або відміні) Топіраміну хворим, які приймають дигоксин, треба проводити з обережністю і приділяти увагу моніторингу концентрації дигоксину у сироватці крові.

Засоби, що пригнічують ЦНС.

У межах клінічних досліджень наслідки сумісного застосування топірамату з алкоголем або іншими речовинами, що пригнічують функції ЦНС, не вивчались. Не рекомендується приймати Топірамін разом з алкоголю або іншими препаратами, що спричиняють пригнічення функції ЦНС.

Звіробій продірявлений (Hypericum perforatum).

При одночасному застосуванні топірамату та звіробою продірявленого існує ймовірність виникнення ризику зниження концентрації у плазмі крові топірамату, що є результатом втрати його ефективності. Клінічних досліджень з оцінки цієї потенційної взаємодії немає.

Пероральні контрацептиви.

Під час досліджень лікарської взаємодії з пероральними контрацептивами, в ході яких застосовували комбінований препарат, що містить норетиндрон (1 мг) та етинілестрадіол (35 мг), прийом топірамату у дозах 50-200 мг на добу не асоційоване із статистично значущими змінами у середньому впливі (AUC) кожного з компонентів перорального контрацептиву. У ході іншого дослідження суттєве дозозалежне зниження ефективності етинілестрадіолу спостерігалося при дозуванні топірамату 200, 400, та 800 мг на добу (18 %, 21 % та 30 % відповідно), коли як супровідна терапія застосовувалася вальпроєва кислота. В обох дослідженнях топірамат (50-200 мг на добу, що застосовувався здоровими добровольцям, та 200-800 мг на добу, який приймали пацієнти, хворі на епілепсію) суттєво не впливали на норетиндрон. Хоча спостерігалося дозозалежне зниження ефективності етинілестрадіолу у доза 200-800 мг на добу (у пацієнтів хворих на епілепсію), не виявлено суттєвої дозозалежгої зміни в ефективності етинілестрадіолу у дозах 50-200 мг на добу (у здорових добровольців). Клінічна значущість наведених змін не відома. Ризик зниження ефективності контрацептивів і посилення проривних кровотеч слід враховувати у пацієнток, які приймають пероральні контрацептиви разом із Топіраміном. Пацієнток, які приймали пероральні контрацептиви, необхідно просити повідомляти про будь-які зміни у строках та характері менструацій. Навіть при відсутності проривних кровотеч ефективність контрацептивів може бути знижена.

Препарати літію.

У здорових добровольців спостерігалося зниження (до 18%) AUC літію під час прийому топірамату в дозі 200 мг на добу. У пацієнтів із біполярними розладами фармакокінетика літію залишалася незмінною при лікуванні топіраматом у дозах 200 мг на добу, тоді як при застосуванні топірамату в дозах 600 мг на добу спостерігалося збільшення AUC літію (до 26%). Зважаючи на це, рекомендується проводити моніторинг рівня літію при одночасному застосуванні разом із топіраматом.

Рисперидон.

Дослідження взаємодії, що проводилися за участі здорових добровольців і пацієнтів з біполярними розладами із застосуванням однієї та кількох доз препарату, показали схожі результати. При одночасному застосуванні разом із топіраматом у зростаючих дозах 100, 250 та 400 мг на добу спостерігалося зниження AUC рисперидону, призначеного в дозах

1-6 мг на добу, до 16% та 33% для дозувань 250 і 400 мг на добу відповідно. Однак відмінності AUC для загальних активних метаболітів між лікування тільки рисперидоном та комбінованим лікуванням з топіраматом не були статистично значущими. Спостерігались мінімальні зміни у фармакокінетиці активних метаболітів (рисперидон

+ 9-гідроксирисперидон), і жодних змін не спостерігалося щодо 9-гідроксирисперидону. Також не спостерігались клінічно значущі зміни в фармакокінетиці активних метаболітів як рисперидону, так і топірамату. Після включення топірамату (250-400 мг на добу) до терапії рисперидоном (1-6 мг на добу) спостерігалося підвищення частоти появи побічних реакцій порівняно з періодом лікування до включення топірамату (90 % та 54 % відповідно). Найчастішими побічними реакціями після включення топірамату до лікування рисперидоном були: сонливість (27 % та 12 %), парестезії (22 % та 0 %) та нудота (18 % та 9 % відповідно).

Гідрохлортіазид.

Лікарська взаємодія оцінювалася на здорових добровольцях при роздільному та одночасному застосуванні гідрохлортіазиду (25 мг) і топірамату (96 мг). Результати досліджень показали, що при одночасному прийомі топірамату та гідрохлортіазиду відбувається збільшення Cmax топірамату на 27% та AUC топірамату на 29%. Клінічна значимість цих досліджень невідома. Призначення гідрохлортіазиду пацієнтам, які приймають топірамат, може потребувати коригування дози топірамату. Фармакокінетичні параметри гідрохлортіазиду не піддавалися значним змінам при супутній терапії топіраматом. Клінічні лабораторні дослідження показали зниження рівня калію у сироватці крові при застосуванні топірамату або гідрохлортіазиду, яке було більш суттєвим при застосуванні топірамату та гідрохлортіазиду у комбінації.

 

Метформін.

Клінічна значущість дії метформіну на фармакокінетику топірамату не відома. Ймовірно, що пероральний кліренс у плазмі крові топірамату знижується при застосуванні разом з метформіном. Рівень зміни кліренсу невідомий  У випадку призначення або відміни топірамату пацієнтам, яким призначений метформін, необхідно приділяти значну увагу ретельному дослідженню їх діабетичного статусу.

Піоглітазон.

При одночасному призначенні пацієнтам топірамату та піоглітазону необхідно приділяти особливу увагу ретельному дослідженню діабетичного статусу цих пацієнтів.

Глібурид.

При одночасному призначенні пацієнтам топірамату та глібуриду необхідно приділяти особливу увагу ретельному дослідженню діабетичного статусу цих пацієнтів.

Інші препарати: одночасне застосування топірамату та інших препаратів, що спричиняють виникнення нефролітіазу, може підвищувати ризик утворення конкрементів у нирках. Під час лікування Топіраміном слід уникати застосування таких препаратів, оскільки вони можуть спричинювати фізіологічні зміни, які призводять до нефролітіазу.

Вальпроєва кислота.

Одночасне застосування топірамату разом з вальпроєвою кислотою спричинювало гіперамоніємію з або без енцефалопатії у пацієнтів, які добре переносили терапію зазначеними препаратами окремо. У більшості випадків симптоми та ознаки зникали після припинення прийому одного з препаратів. Зазначена побічна дія не пов’язана із фармакокінетичною взаємодією. Зв’язок розвитку гіперамоніємії з монотерапією топіраматом або з одночасним застосуванням інших протиепілептичних препаратів не встановлений.

Додаткові дослідження медикаментозної взаємодії.

Для оцінки потенційно можливих варіантів медикаментозної взаємодії між топіраматом та іншими лікарськими засобами були проведені додаткові клінічні дослідження.

Сумарні результати додаткових клінічних фармакокінетичних досліджень взаємодій лікарських засобів наведені нижче.

ЛЗ, що застосовується під час супровідної терапії	Концентрація ЛЗa, що застосовується під час супровідної терапії	Концентрація топірамату
Амітриптилін	« 20 % збільшення Cmax та AUC для метаболіту нортриптиліну	НД
Дигідроерготамін (перорально та підшкірно)	«	«
Галоперидол	« 31 % збільшення AUC для метаболіту	НД
Пропранолол	« 17 % збільшення Cmax для 4-ОН пропранололу (топірамат 50 мг)	9 % та 16 % збільшення Cmax і 9 % 17 % збільшення AUC (пропранолол 40 мг та 80 мг)
Суматриптан (перорально та підшкірно)	«	НД
Пізотифен	«	«
Дилтіазем	25 % зменшення AUC для дилтіазему та 18 % зменшення DEA* « для DEM*	20 % збільшення AUC
Венлафаксин	«	«
Флунаризин	16 % збільшення AUC (топірамат 50 мг)b

а виражена у відсотках від значення Cmax у плазмі крові та AUC при монотерапії.

« = відсутність змін Cmax у плазмі крові та AUC (не більше 15 % від вихідних даних);

НД = не досліджувалась;

*DEA = дезацетилдилтіазем, *DEM = N-диметилдилтіазем.

b AUC флунаризину зросла на 14 % у пацієнтів, які приймали тільки флунаризин. Зростання впливу може бути пов’язано з його накопиченням під час досягнення стійкого стану.

Клінічні дослідження показали, що прийом топірамату може призвести до зниження рівня бікарбонату крові в середньому на 4 ммоль/л (див. “Особливості застосування ”).

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Топірамат – новий протиепілептичний засіб класу сульфаматзаміщених моносахаридів. Проведені електрофізіологічні та біохімічні дослідження з культивування нейронів у присутності топірамату дозволили виявити особливості, які зумовлюють протиепілептичну дію препарату.

Топірамат блокує генерацію потенціалів дії нейронами, які перебувають у стані постійної деполяризації. Це блокування залежить від часу, що свідчить про блокаду натрієвих каналів. Також топірамат підвищує активність гама-аміномасляної кислоти (ГАМК) для деяких рецепторів ГАМК, наприклад ГАМКА-рецепторів, сприяє посиленню потоку хлорид-іонів, спрямованому всередину нейронів. Таким чином, топірамат потенціює активність цього нейромедіатору, який чинить пригнічувальну дію. Оскільки профіль протиепілептичної дії топірамату суттєво різниться від профілю бензодіазепінів, він може модулювати активність ГАМКА-рецепторів, нечутливих до бензодіазепінів. Топірамат є антагоністом відносно активізації каїнатом рецепторів амінокислот, які беруть участь у збуджуванні (глутамат), але не впливає на активність NMDA-рецепторів. Ці ефекти топірамату залежать від концентрації у діапазоні від 1 до 200 мкМ, мінімальна активність відмічається у діапазоні 1-10 мкМ.

Топірамат інгібує деякі ізоферменти карбоангідрази. Цей фармакологічний ефект топірамату значно слабший, ніж ацетазоламіду, тому він не є головним у визначенні протиепілептичної активності топірамату.

Топірамат чинить синергічну антиконвульсивну дію з карбамазепіном і фенобарбіталом, у комбінації з фенітоїном чинить додаткову антиконвульсивну дію.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика топірамату має лінійну залежність.

При застосуванні топірамату концентрація його у плазмі крові різних осіб відрізняється незначною мірою. Таким чином, цей препарат має передбачені параметри фармакокінетики, варіабельність яких є незначною.

Топірамат добре та швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті. В організм потрапляє не менше 81 % від прийнятої перорально дози препарату. Їжа не впливає на біодоступність препарату. З білками плазми крові зв’язується 13-17 % топірамату. Розподіл топірамату зменшується з підвищенням дози. При зміні одиничної дози від 100 до 1 200 мг середній об’єм розподілу препарату зменшується від 0,80 до 0,55 л/кг.

Топірамат дуже слабко метаболізує в організмі здорових добровольців (приблизно 20 %). У хворих, які отримували комбіновану протиепілептичну терапію із застосуванням препаратів – індукторів ферментів, які метаболізують лікарські засоби, рівень метаболізації топірамату підвищувався до 50 %.

З плазми крові, сечі і фекалій були виділені та ідентифіковані шість метаболітів топірамату, утворені внаслідок його гідроксилювання, гідролізу і глюкуронідації. На частку кожного метаболіту припадає менше 3 % сумарної активності, що виводиться з організму. При аналізі двох із шести метаболітів, що максимально зберегли структуру топірамату, не було виявлено фармакологічної активності.

Топірамат та його метаболіти виводяться головним чином нирками (не менше 81 % від кількості, що надійшла в організм), 66 % виводиться у незміненому вигляді протягом 4 діб. Середня величина ниркового кліренсу топірамату, який надходив у дозі 50-100 мг 2 рази на добу, становить 18 і 17 мл/хв відповідно, а у плазмі крові – 20-30 мл/хв.

Показник кліренсу у плазмі крові залишається незміненим, а AUC зростає залежно від дози в діапазоні 100-400 мг при одноразовому прийомі препарату.

Пацієнтам з нормальною функцією нирок для досягнення рівноважної концентрації препарату в плазмі крові потрібно 4-8 діб. Середня величина Cmax препарату в плазмі крові при багаторазовому прийомі по 100 мг 2 рази на добу у здорових добровольців становить 6,76 мкг/мл. Середній період напіввиведення препарату з плазми крові при багаторазовому прийомі по 50-100 мг 2 рази на добу становить близько 21 години. Цей показник суттєво не відрізняється від аналогічного при прийомі одноразової дози препарату.

У клінічних дослідженнях не виявлено кореляції між рівнем топірамату у плазмі крові та клінічною ефективністю. При застосуванні препарату не виявлено розвитку толерантності до топірамату.

У хворих з порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну менше 60 мл/хв) кліренс топірамату знижується.

У хворих літнього віку при нормальній функції нирок кліренс топірамату не змінюється. Топірамат ефективно виводиться з плазми крові шляхом гемодіалізу.

У хворих з порушеннями функції печінки від помірно виражених до тяжких плазмовий кліренс топірамату знижується.

Фармакокінетичні властивості топірамату у дітей, як і у дорослих, мають лінійний характер з дозонезалежним кліренсом та сталими рівнями концентрації у плазмі крові, що підвищуються пропорційно дозі. Однак діти мають більш високий рівень кліренсу і більш короткий період напіввиведення. Отже, рівні концентрації топірамату у плазмі крові для одних і тих же доз у міліграмах на кілограм маси тіла можуть бути нижчими для дітей порівняно з такими у дорослих. Як і у дорослих, протиепілептичні лікарські засоби, що індукуються  печінковими ферментами, зменшуються сталі рівні концентрації у плазмі крові.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

Таблетки 25 мг: білого кольору, круглі, вкриті оболонкою, з відбитком "Т" з одного боку і з відбитком “25” – з іншого.

Таблетки 100 мг: жовтого кольору, круглі, вкриті оболонкою, з відбитком "Т" з одного боку і з відбитком “100” – з іншого .

Таблетки 200 мг: темно-рожевого кольору, круглі, вкриті оболонкою, з відбитком "Т" з одного боку і з відбитком “200” – з іншого.

” В8”.

Термін придатності. 5 років

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

 

Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

Таблетки по 25 мг: по 60 таблеток у флаконах.

Таблетки по 100 і 200 мг: по 100 таблеток у флаконах.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Фармасайнс Інк., Канада.

 

Місцезнаходження.