Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Байєр Шерінг Фарма АГ/Байєр Хелскер АГ, Німеччина/Німеччина

Міжнародна непатентована назва: Vardenafil

АТ код: G04BE09

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, по 10 мг № 1, № 4 у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить: 10 мг варденафілу (11,852 мг варденафілу моногідрохлориду тригідрату відповідно)

Допоміжні речовини: Кросповідон, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, макрогол 400, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний JSC (Е 172)

Фармакотерапевтична група: Препарати, які стимулюють переважно функції спинного мозку

Показання: Лікування еректильної дисфункції (неспроможності досягти або підтримувати ерекцію, необхідну для здійснення статевого акту).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3р

Номер реєстраційного посвідчення: UA/0226/01/02



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ЛЕВІТРА

(LEVITRA®)

 

Склад:

діюча речовина: варденафіл;

1 таблетка містить варденафілу 5 мг, 10 мг або 20 мг (що відповідає 5,926 мг, 11,852 мг або 23,705 мг варденафілу моногідрохлориду тригідрату відповідно);

допоміжні речовини: кросповідон, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, макрогол 400, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний JSC (Е 172).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби для лікування порушень ерекції.

Код  АТС G04B E09.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування еректильної дисфункції (неспроможності досягти або підтримувати ерекцію, необхідну для здійснення статевого акту).

 

Протипоказання.

– індивідуальна підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якого з допоміжних компонентів препарату;

-одночасне застосування нітратів або будь-яких донорів NO (через вплив інгібування фосфодіестерази 5 типу (ФДЕ5) на шлях NO/цГМФ, інгібітори ФДЕ5 можуть підсилювати гіпотензивні ефекти нітратів);

-одночасне застосування Левітри з інгібіторами ВІЛ - протеаз, такими як індинавір і ритонавір, оскільки вони є потенційними інгібіторами СYР3А4;

- через відсутність відомостей щодо безпеки препарату Левітра для зазначених нижче груп пацієнтів не призначити препарат хворим з тяжким порушеннями функції печінки, при захворюваннях нирок у термінальній стадії (коли необхідний гемодіаліз), при вираженій артеріальній гіпотензії (систолічний тиск у стані спокою менше 90 мм рт.ст.), при нестабільній стенокардії, після перенесеного інсульту або інфаркту міокарда (протягом останніх 6 місяців), а також при спадкових дегенеративних захворюваннях сітківки ока (пігментний ретиніт). Левітра протипоказана пацієнтам із втратою зору на одне око. Не призначати пацієнтам, для яких сексуальна активність є небажаною (наприклад пацієнтам з тяжкими серцево-судинними захворюваннями, такими  як нестабільна стенокардія або тяжка серцева недостатність (Нью-Йоркська кардіологічна асоціація, III або IV)). Одночасне застосування варденафілу з інгібіторами CYP3A4 (кетоконазол та інтраконазол) протипоказане  чоловікам віком понад 75 років.

 

Спосіб застосування та дози. 

Препарат Левітра застосовують внутрішньо, незалежно від вживання їжі.

Рекомендована  початкова  доза препарату становить 10 мг. Таблетку  слід  прийняти за 25 – 60 хв до початку сексуального контакту.  

З урахуванням ефективності та переносимості препарату дозу можна підвищити до 20 мг або знизити до 5 мг. Максимальна рекомендована доза препарату становить 20 мг, частота застосування – не більше 1 разу на добу.

У ході клінічних досліджень Левітра  продемонструвала ефективність при застосуванні і за 4 -5 годин до статевої активності.

Для досягнення бажаного ефекту при застосуванні препарату Левітра необхідна адекватна сексуальна стимуляція (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Особи літнього віку.

Корекція дози не потрібна.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлда-Пью) немає потреби у корекції дози.

У пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за класифікацією Чайлда-Пью) кліренс варденафілу знижений, тому рекомедована початкова доза препарату Левітра становить 5 мг на добу. З урахуванням ефективності та переносимості у подальшому добову дозу можна підвищити до 10 мг.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого (кліренс креатиніну (CrCl) > 50-80 мл/хв), середнього (CrCl > 30-50 мл/хв) або тяжкого (CrCl < 30 мл/хв) ступеня немає потреби у корекції дози.

У пацієнтів на діалізі фармакокінетика варденафілу не вивчалася.

 

Побічні реакції.

Зазначені у табл. 1 побічні реакції, пов’язані із застосуванням Левітри, розподілені за частотою виникнення відповідно до такої градації: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100, <1/10), нечасті (≥1/1000, <1/100), поодинокі (від ≥1/10000 до <1/1000), рідкісні (<1/10000). У кожній групі побічні реакції зазначено в порядку зниження їх ступеня тяжкості.

Побічні реакції виявлені тільки протягом постмаркетингового спостереження та для яких частота не може бути визначена, подані як «частота невідома».

 

                                                                                                                                         Таблиця 1

Побічні реакції визначені у пацієнтів під час усіх загальносвітових клінічних досліджень, про які було повідомлено як про пов’язані з прийомом препарату, у ≥ 0,1 % пацієнтів чи рідше та розглянуті як серйозні.

 

 

Також відмічені такі побічні реакції: занепокоєння, сльозотеча, артеріальна гіпертензія, збільшення гамма-глутаміл трансферази, реакція фото чутливості, носова кровотеча.

 

Постмаркетингові дані

Повідомлялося, що інфаркт міокарда асоційювався у часі із застосуванням варденафілу та сексуальною активністю, проте неможливо визначити, чи пов’язані вони безпосередньо з варденафілом, чи з сексуальною активністю, чи з наявністю серцево-судинного захворювання у пацієнта або комбінацією цих факторів.

Повідомлялося про поодинокі випадки неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва (NAION) (яка є причиною зниження зору, аж до стійкої втрати зору), що може бути пов’язане із застосуванням інгібіторів фосфодіестерази 5 (інгібіторів ФДЕ5), до яких належить і препарат Левітра. У більшості, але не у всіх пацієнтів, були анатомічні чи васкулярні фактори ризику розвитку NAION через низку причин, що включали зменшене співвідношення глибина/площа диску зорового нерва («застійний диск»), вік понад 50 років, діабет, артеріальну гіпертензію, ішемічну хворобу серця, гіперліпідемію та паління. Однак не встановлено, чи пов’язані ці випадки захворювання безпосередньо із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, васкулярними  факторами ризику чи анатомічними дефектами, комбінацією цих факторів, чи спричинені іншими факторами.

Повідомлялося про поодинокі випадки порушення зору, включаючи втрату зору (тимчасову або стійку), що може бути пов’язано із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, до яких належить препарат Левітра. Однак не встановлено, чи пов’язані ці випадки безпосередньо із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, судинними  факторами ризику або іншими факторами.

Повідомлялося про раптову глухоту або втрату слуху у невеликої кількості пацієнтів на підставі постмаркетингових або клінічних досліджень із застосуванням усіх інгібіторів ФДЕ5, у тому числі препарату Левітра. Неможливо визначити, чи пов’язані ці випадки безпосередньо із застосуванням препарату, чи з основними факторами ризику втрати слуху, з комбінацією цих факторів або іншими факторами.

 

У плацебоконтрольованих клінічних дослідженнях при застосуванні препарату Левітра згідно з рекомендаціями були зареєстровані нижченаведені побічні реакції.

                       

                                                                                                                                         Таблиця 2

Побічні реакції, зареєстровані у ≥ 1% пацієнтів, які отримували варденафіл, з більшою частотою, ніж у випадку плацебо. в усіх плацебоконтрольованих дослідженнях 5 мг, 10 мг і 20 мг варденафілу.

 

 

Передозування.

У ході  досліджень за участю добровольців, які отримували одноразову дозу препарату, варденафіл застосовувався у дозах до 120 мг на добу. Разова доза до 80 мг та багаторазові дози по 40 мг варденафілу, що призначалися 1 раз на добу упродовж 4 тижнів переносились без розвитку серйозних побічних реакцій.

При застосуванні 40 мг препарату двічі на добу спостерігалися випадки вираженого болю у спині. Однак м’язової або неврологічної токсичності встановлено не було.

У випадках передозування  у разі необхідності вживають заходів симптоматичної та підтримуючої терапії. Застосування діалізу не збільшує кліренс варденафілу, оскільки останній активно зв’язується з білками плазми і практично не виводиться із сечею.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Препарат не застосовують  жінкам.

 

Діти.

Варденафіл не показаний для застосування  дітям.

 

Особливості застосування.

Пацієнти, які палять

Немає даних.

Перед початком лікування еректильної дисфункції лікар повинен перевірити стан серцево-судинної системи пацієнта, оскільки сексуальна активність пов’язана з певним кардіальним ризиком. Варденафіл має властивості вазодилататора, що може призводити до незначного транзиторного зниження артеріального тиску. Пацієнти з обструкцією вивідного відділу лівого шлуночка, наприклад зі стенозом аорти та ідіопатичним гіпертрофічним субаортальним стенозом, можуть бути чутливими до дії вазодилататорів, включаючи інгібітори ФДЕ 5 типу.

Чоловікам, для яких не рекомендується сексуальна активність через стан серцево-судинної системи, зазвичай не слід застосовувати засоби для лікування еректильної дисфункції.

У ході досліджень щодо впливу препарату Левітра на інтервал QT у 59 здорових чоловіків-добровольців терапевтичні (10 мг) і супратерапевтичні (80 мг) дози препарату зумовлювали подовження інтервалу QTс (див. розділ «Фармакодинаміка»). Результати постмаркетингового дослідження, що оцінювало вплив комбінації варденафілу з іншим препаратом, що чинить рівноцінну дію на QT, показали, що сукупний ефект на інтервал QT комбінації препаратів порівняний з такими при окремому застосуванні (див. розділ «Фармакодинаміка»). Це слід враховувати при вирішенні питання про призначення Левітри пацієнтам із пролонгацією інтервалу QT в анамнезі або пацієнтам, які приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT. Пацієнтам із вродженим синдромом подовженого інтервалу  QT та пацієнтам, які приймають антиаритмічні препарати класу IА (хінідин, прокаїнамід) або класу III (аміодарон, соталол), не рекомендується застосовувати препарат Левітра (таблетки, вкриті оболонкою).

Препарати, призначені для лікування порушень ерекції, з особливою обережністю призначають хворим з анатомічною деформацією статевого члена, наприклад при ангуляції, кавернозному фіброзі або хворобі Пейроні, а також пацієнтам із захворюваннями, що сприяють розвитку пріапізму (серпоподібноклітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).

Безпека та ефективність застосування Левітри в комбінації з іншими засобами, призначеними для лікування порушень ерекції, не досліджені, тому подібні комбінації застосовувати не рекомендується.

Через відсутність відомостей щодо безпеки препарату Левітра для зазначених нижче груп пацієнтів призначати препарат не рекомендується хворим з тяжкими порушеннями функції печінки, при захворюваннях нирок у термінальній стадії (коли необхідний гемодіаліз), при вираженій артеріальній гіпотензії (систолічний тиск у стані спокою менше 90 мм рт. ст.), при нестабільній стенокардії, після перенесеного інсульту або інфаркту міокарда (протягом останніх 6 місяців), а також при спадкових дегенеративних захворюваннях сітківки ока (пігментний ретиніт).

Повідомлялося про випадки транзиторної втрати зору та неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва (NAION) у зв’язку із застосуванням інгібіторів фосфодіестерази 5 (інгібіторів ФДЕ5), включаючи препарат Левітра (таблетки, вкриті оболонкою). Пацієнтів слід  попереджати, що у випадку раптової втрати зору вони повинні припинити застосування препарату і негайно звернутися до лікаря (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти, які приймають супутньо інгібітори CYP3A4

Супутнє застосування потужних інгібіторів ферментів системи цитохрому Р-450 3А4 (CYP3A4), таких як кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, індинавір та ритонавір, спричиняє помітне підвищення рівня варденафілу в плазмі. При застосуванні препарату у комбінації з еритроміцином або кларитроміцином, кетоконазолом чи ітраконазолом ≤ 200 мг не слід перевищувати дозу Левітри, що становить 5 мг.

Левітра (таблетки, вкриті оболонкою) не слід приймати з дозами кетоконазолу та ітраконазолу, що перевищують 200 мг (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Супутнє застосування препарату з індинавіром та ритонавіром, які є потужними інгібіторами CYP3A4, протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Максимальну дозу в 5 мг Левітру не має бути перевищено при супутньому призначенні з інгібіторами CYP3A4 еритроміцином чи кларитроміцином (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій»).

 

Пацієнти, які супутньо приймають альфа-блокатори

Через вазодилататорний ефект a-блокаторів та варденафілу їх одночасний прийом може спричинити у деяких пацієнтів симптоматичну артеріальну гіпотензію.

Супутнє лікування слід починати тільки у випадку, якщо стан пацієнта, який отримує терапію альфа-блокатором, стабільний (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). За наявності стабільного стану в пацієнта, який отримує терапію альфа-блокаторами, лікування слід розпочинати з найнижчої з рекомендованих стартових доз використовуючи для цього таблетки Левітри.

З алфузозином чи тамсулозином препарат Левітра можна застосовувати у будь-який час. У випадку з теразозином та іншими альфа-блокаторами при супутньому призначенні варденафілу слід розглянути питання про достатній інтервал у прийомі препаратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У   тих   пацієнтів,   які   вже  приймають  оптимізовану  дозу  препарату   Левітра,  терапію  a-блокаторами слід розпочинати з найнижчої дози. Поступове збільшення дози a-блокаторів може асоціюватися з додатковим зниженням артеріального тиску у пацієнтів, які приймають інгібітор ФДЕ5, у тому числі Левітру.

Оскільки варденафіл не показаний пацієнтам зі схильністю до кровотеч чи хворим з активною пептичною виразкою, призначати препарат таким особам можна лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику.

У людей варденафіл не впливає на час кровотечі при окремому застосуванні чи в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою. 

Комбінація гепарину та варденафілу не впливала на час кровотечі у щурів, проте ця взаємодія не вивчалась у людей.

Лабораторні дослідження на тромбоцитах людини виявили, що варденафіл не впливає на агрегацію тромбоцитів, які індуковані різними агоністами тромбоцитів. При високих концентраціях варденафіл потенціює антиагрегаційний ефект натрію нітропрусиду, донора оксиду азоту.

Грейпфрут або грейпфрутовий сік при одночасному застосуванні збільшує концентрацію варденафілу в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам віком від 65 років  призначення препарату в максимальній дозі 20 мг повинно бути ретельно проаналізовано з огляду на індивідуальну переносимість.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботу з іншими механізмами.

Не встановлено. Пацієнтів потрібно поінформувати щодо можливості виникнення побічних реакцій з боку нервової системи та органів зору (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Нітрати, донори оксиду азоту

У дослідженні за участю 18 здорових добровольців чоловічої статі не спостерігалось жодного посилення гіпотензивного ефекту нітрогліцерину, що застосовувався сублінгвально (0,4 мг), при прийомі Левітри 10 мг у різні інтервали часу (від 24 годин до 1 години) до застосування дози нітрогліцерину.

У здорових добровольців середнього віку гіпотензивний ефект нітратів, що застосовувалися сублінгвально (0,4 мг) через 1 та 4 години після прийому варденафілу, посилювався при застосуванні Левітри 20 мг. Ці ефекти не спостерігалися при прийомі Левітри 20 мг за добу до застосування нітрогліцерину.

Інформація щодо потенційних гіпотензивних ефектів варденафілу при одномоментному застосуванні з нітратами відсутня, тому їх одночасне застосування протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). 

Є дані про взаємодію варденафілу з неспецифічними інгібіторами фосфодіестерази, такими як теофілін і дипіридамол.

 

Інгібітори CYP (ферментів системи цитохрому)

Варденафіл метаболізується головним чином печінковими ферментами ізоформи 3А4 цитохрому Р450 та частково – ізоформами CYP3А5 та CYP2С.

Зважаючи на це, інгібітори цих ферментів можуть знижувати кліренс варденафілу.

Циметидин (400 мг двічі на добу), неспецифічний інгібітор цитохрому Р450, не впливає на площу під кривою «концентрація-час» (AUC) та максимальну концентрацію (Cmax) варденафілу у здорових добровольців при супутньому застосуванні Левітри 20 мг.

Еритроміцин (500 мг тричі на добу), інгібітор CYP3А4, спричиняв 4-разове (300 %) зростання AUC варденафілу та 3-разове (200 %) зростання Cmax варденафілу у здорових добровольців при супутньому застосуванні Левітри 5 мг. При прийомі еритроміцину чи кларитроміцину максимальна доза Левітри – 5 мг.

Кетоконазол (200 мг), що є потужним інгібітором CYP3А4, спричиняв 10-разове (900 %) зростання AUC варденафілу та 4-разове (300 %) зростання Cmax варденафілу у здорових добровольців при супутньому застосуванні Левітри 5 мг. Кетоконазол у дозі ≤200 мг можна застосовувати з максимальною дозою таблеток Левітри 5 мг. Левітру не можна застосовувати одночасно з кетоконазолом в дозі >200 мг.

Супутнє застосування Левітри 10 мг з інгібітором ВІЛ-протеази індинавіром (800 мг тричі на добу) призводило до 16-разового (1500 %) зростання AUC варденафілу та 7-разового (600 %) зростання Cmax варденафілу. Через добу після супутнього введення плазмові рівні варденафілу становили приблизно 4 % максимального плазмового рівня варденафілу (Cmax).

Інгібітор ВІЛ-протеази та потужний інгібітор CYP3А4, що є також інгібітором CYP2С9, ритонавір (600 мг двічі на добу) призводив до 13-разового зростання Cmax варденафілу та 49-разового зростання AUC0-24 варденафілу при супутньому застосуванні з Левітрою 5 мг. Ритонавір значно подовжує період напіввиведення варденафілу до 25,7 години.

a-блокатори

Оскільки монотерапія a-блокаторами може зумовити виражене зниження артеріального тиску, особливо постуральну гіпотензію та зомління, були проведені дослідження їхньої взаємодії з Левітрою.

Про артеріальну гіпотензію, у деяких випадках симптоматичну, повідомлялося у значної кількості осіб після супутнього призначення Левітри здоровим нормотензивним добровольцям при проведенні титрування a-блокаторів тамсулозину чи теразозину  протягом 14 днів чи менше до досягнення високих доз вказаних a-блокаторів.

При призначенні Левітри в дозі 5 мг, 10 мг чи 20 мг на тлі стабільної терапії тамсулозином  клінічно значущого додаткового зниження середнього артеріального тиску не відзначалося.  

При призначенні Левітри в дозі 5 мг з тамсулозином 0,4 мг одночасно чи з інтервалом 6 годин у 2 з 21 пацієнта було виявлено  систолічний артеріальний тиск на рівні менше 85 mm Hg.

Серед осіб, які отримували лікування теразозином, артеріальну гіпотензію, стабілізацію систолічного артеріального тиску на рівні менше 85 mm Hg визначали більш часто при призначенні варденафілу та теразозину до досягнення Сmax одночасно, ніж при призначенні двох препаратів окремо для розділення Сmax до 6 годин. Оскільки ці дослідження проводилися за участю здорових добровольців після титрування a-блокаторів до високих доз, ці дослідження можуть мати обмежене клінічне значення.

За участю пацієнтів з доброякісною гіперплазією передміхурової залози (ДГПЗ), які стабільно отримували терапію a-блокаторами (яка складалася з алфузозину, тамсулозіну чи теразозину) було проведено три дослідження щодо взаємодії з Левітрою.

Левітру в дозі 5 мг чи 10 мг призначали через 4 години після алфузозину. Чотирьох- годинний інтервал було обрано для досягнення максимальної потенційної взаємодії. Не було зареєстровано клінічно значущих додаткових знижень середнього артеріального тиску протягом 10-годинного інтервалу після прийому дози варденафілу, що, в свою чергу, була прийнята через 4 години після прийому алфузозину.

Два пацієнти, які отримували Левітру у дозі 5 мг та 10 мг відповідно, виявили зниження стабільного систолічного артеріального тиску більш ніж на 30 mm Hg відносно базового рівня. Випадків стабілізації систолічного артеріального тиску на рівні менше 85 mm Hg протягом цього дослідження зареєстровано не було. Чотири пацієнти, один отримував плацебо, два отримували Левітру у дозі 5мг та один отримував Левітру у дозі 10 мг -  повідомили про запаморочення. На основі цих результатів, прийшли до висновку, що інтервал між прийомом Левітри та алфузозину не є необхідним.

У ході подальших досліджень у пацієнтів з ДГПЗ при одночасному призначенні Левітри у дозі 10 мг та 20 мг з тамсулозином у дозі 0,4 мг та 0,8 мг відповідно випадків стабілізації систолічного артеріального тиску на рівні менше 85 mm Hg зареєстровано не було. Отже, немає необхідності в дотриманні певного інтервалу між прийомом Левітри та тамсулозину.

При одночасному призначенні Левітри у дозі 5 мг з 5 чи 10 мг теразозину в 1 з 21 пацієнта було зареєстровано симптоматичну постуральну гіпотензію. При призначенні Левітри через 6 годин після прийому теразозину випадків артеріальної гіпотензії зареєстровано не було. Ці дані потрібно розглянути при вирішенні питання про часові проміжки між прийомом Левітри та теразозину. Не було зареєстровано жодного випадку синкопальних станів у вказаних дослідженнях чи більш ранніх дослідженнях з алфузозином чи теразозином.

Супутнє лікування слід починати тільки у випадку, якщо стан пацієнта, який отримує терапію альфа-блокаторами, стабільний. За наявності стабільного стану в пацієнта, який отримує терапію альфа-блокаторами, лікування слід розпочинати з найнижчої з рекомендованих стартових доз Левітри.

З алфузозином чи тамсулозином препарат Левітра можна застосовувати у будь-який час. У випадку з теразозином та іншими альфа-блокаторами при супутньому призначенні Левітра слід розглянути питання про різний час прийому препаратів (див. розділ «Особливості застосування»).  Терапію a-блокаторами у тих пацієнтів, які вже приймають оптимізовану дозу Левітри, слід розпочинати з найнижчої дози. Поступове збільшення дози a-блокаторів може асоціюватися з додатковим зниженням артеріального тиску у пацієнтів, які приймають інгібітор ФДЕ5, у тому числі варденафіл.

Інші лікарські засоби

Немає доказів того, що фармакокінетика варденафілу змінюється при одночасному застосуванні дигоксину.

Разові дози антацидів, магнію гідроксиду/алюмінію гідроксиду не впливали на AUC та Сmax варденафілу.

Біодоступність Левітри в дозі 20 мг не змінювалась при супутньому призначенні Н2-антагоністу ранітидину (150 мг двічі на день).

Левітра в дозі 20 мг не потенціювала гіпотензивний ефект алкоголю (0,5 г/кг маси тіла). Фармакокінетика варденафілу не змінювалася.

Результати фармакокінетичних досліджень фази ІІІ не вказують на значний вплив ацетилсаліцилової кислоти, інгібіторів АПФ, b-блокаторів, слабких інгібіторів CYP3A4, діуретиків та препаратів для лікування діабету (сульфонілсечовини та метформіну) на фармакокінетику варденафілу.

Жодної фармакологічної взаємодії (протромбіновий час та фактор зсідання ІІ, VII та X) не спостерігалось при одночасному застосуванні варфарину (25 мг) та Левітра 20 мг (таблеток, вкритих оболонкою). Фармакокінетика варденафілу не змінювалася під впливом супутнього застосування варфарину.

Відповідної фармакокінетичної та фармакодинамічної взаємодії при супутньому застосуванні Левітри 20 мг з ніфедипіном (30 або 60 мг) не спостерігалось.

При супутньому застосуванні Левітри 20 мг з глібенкламідом у дозі 3,5 мг відносна біодоступність глібенкламіду не була порушена.  Не існує доказів того, що фармакокінетика варденафілу змінювалась при супутньому застосуванні з глібенкламідом.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ерекція статевого члена – гемодинамічний процес, механізм якого полягає у розслабленні гладких м’язів кавернозних тіл та їх артеріол. Під час сексуальної стимуляції із нервових закінчень кавернозних тіл виділяється оксид азоту (NO), який активує фермент гуанілатциклазу, що спричиняє підвищення вмісту циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) кавернозних тіл. Внаслідок цього відбувається розслаблення гладких м’язів кавернозних тіл, що сприяє збільшенню притоку крові до статевого члена. Фактичний рівень цГМФ регулюється швидкістю синтезу за допомогою гуанілатциклази з одного боку та швидкістю розщеплення за допомогою цГМФ гідролізуючих фосфодіестераз (ФДЕ) – з іншого.

Найважливішою ФДЕ в кавернозному тілі людини є цГМФ специфічна фосфодіестераза 5 типу (ФДЕ5).

Інгібуючи ФДЕ5 (фермент, відповідальний за розщеплення цГМФ у кавернозному тілі), варденафіл призводить до потенційного посилення ефекту ендогенного NO, що вивільняється локально в кавернозному тілі при сексуальній стимуляції. Інгібування ФДЕ5 варденафілом призводить до збільшення рівнів цГМФ у кавернозному тілі, що веде до розслаблення гладких м’язів і притоку крові в кавернозне тіло.

Таким чином, варденафіл посилює природну реакцію на сексуальну стимуляцію.

Дослідження на очищених ферментних препаратах показали, що варденафіл є дуже активним і високоселективним інгібітором ФДЕ5, де ІС50 для ФДЕ5 людини становить 0,7 нМ.

Інгібіторний ефект варденафілу є більш вираженим щодо ФДЕ5, ніж до інших відомих фосфодіестераз (> 15 разів  відносно ФДЕ6, > 130 разів  відносно ФДЕ1, > 300 разів  відносно ФДЕ11, і > 1000 разів  відносно ФДЕ 2, 3, 4, 7, 8, 9 і 10). In vitro варденафіл спричиняє підвищення цГМФ у виділених людських кавернозних тілах внаслідок розслаблення м’язів.

У кролів варденафіл спричиняє ерекцію статевого члена, яка залежить від ендогенного синтезу оксиду азоту і посилюється донорами оксиду азоту.

 

Вплив на еректильну відповідь

У ході плацебоконтрольованих досліджень  (з використанням «Rigiscan» для вимірювання ригідності) прийом 20 мг варденафілу в деяких чоловіків призводив до ерекції, достатньої до пенетрації (≥60 % ригідності за даними «Rigiscan»), уже через 15 хвилин після прийому варденафілу. Відповідь на варденафіл у чоловіків, які брали участь у вказаних дослідженнях, була статистично достовірною порівняно з плацебо і становила в середньому 25 хвилин після прийому варденафілу.

Доклінічні дані з безпеки.

Доклінічні дані не вказують на особливий ризик для людей на підставі стандартних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності при застосуванні повторних доз, генотоксичності, канцерогенності і репродуктивної токсичності.

Фармакокінетика.

Варденафіл швидко всмоктується після прийому внутрішньо. Cmax досягається вже через 15 хвилин,  в 90 %  - Cmax після перорального прийому натще досягає максимального значення протягом 30 - 120 хв  (медіана - через 60 хв). Завдяки ефекту першого проходження середня абсолютна оральна біодоступність становить приблизно 15 %.

Після перорального прийому варденафілу AUC та Cmax збільшуються майже дозопропорційно відповідно рівня рекомендованої дози (5-20 мг).

При прийомі варденафілу разом з жирною їжею (57 % жирів) швидкість всмоктування знижується,  період досягнення максимальної концентрації (Tmax) збільшується до 60 хв, максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) знижується в середньому на 20 %, проте без суттєвих змін площі під кривою “концентрація - час” (AUC). При прийомі варденафілу з нормальною їжею, яка містить не більше 30 % жирів, фармакокінетичні параметри (Cmax, Tmax та AUC) препарату не змінюються.

Грунтуючись на цих результатах, варденафіл можна застосовувати  незалежно від прийому їжі.

Середній стійкий об’єм розподілу (Vss) варденафілу становить 208 л, що відображує розподіл у тканинах.

Варденафіл та його основні циркулюючі метаболіти (М1) мають високу спорідненість з білками  плазми крові, близько 95 % -  з основною субстанцією чи М1. Цей зв'язок з білками є зворотнім та незалежним від загальної концентрації варденафілу. З огляду на вимірювання концентрації варденафілу в спермі здорових добровольців через 90 хвилин після прийому препарату, не більше ніж 0,00012% призначеної дози можна визначити в спермі пацієнта.

Варденафіл метаболізується головним чином печінковими ферментами ізоформи 3А4 цитохрому Р450 та частково – ізоформами CYP3А5 та CYP2С.

Період напіввиведення метаболіту M1 (головного циркулюючого метаболіту варденафілу у людини) – 3-5 годин, як і материнського препарату.

М1 утворюється в результаті дезетилювання піперазинової частини варденафілу та є об’єктом подальшого метаболізму. М1 у формі його кон’югату з глюкуроновою кислотою знаходять в системному кровотоці. Плазмові концентрації неглюкоронізованих М1 становлять близько 26 % від материнського препарату. М1 демонструє фосфодіестеразноселективний профіль,  схожий до такого у варденафілу, а in vitro ФДЕ5-інгібуючий потенціал становить близько 28 %  порівняно з варденафілом, що призводить до ефективної частки  в 7%.

Загальний кліренс препарату дорівнює 56 л/год з кінцевим періодом напіввиведення близько 4-5 годин. Після прийому внутрішньо варденафіл виводиться у вигляді метаболітів переважно з калом (91 - 95 % введеної дози), меншою мірою – із  сечею (2 - 6 % дози).

Фармакокінетика окремих груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (віком понад 65 років).

У здорових чоловіків віком 65 років і старших при порівнянні з особами молодшого віку (до 45 років) відмічалося зниження печінкового кліренсу варденафілу. В середньому чоловіки віком 65 років і старші, які приймали варденафіл, мали на 52 % вищі показники AUC, ніж особи молодшого віку, що знаходилось у межах варіабельності, яку визначали в ході клінічних досліджень.

Під час плацебоконтрольованих клінічних досліджень не виявлено відмінностей щодо ефективності і безпеки між застосуванням літніми і молодшими пацієнтами.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня (класи А і В за класифікацією Чайлд-П’ю) кліренс варденафілу був зменшений залежно від ступеня печінкової недостатності.

У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлд-П’ю) AUC i Cmax варденафілу збільшувались у 1,2 раза (AUC на 17 % та Сmax на 22 %) порівняно зі здоровими добровольцями.

У пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за класифікацією Чайлд-П’ю) AUC варденафілу збільшилась у 2,6 раза (160 %), а Сmax – у 2,3 раза (130 %) порівняно зі здоровими добровольцями.

У пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлд-П’ю) фармакокінетика варденафілу не вивчалася.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого (кліренс креатиніну > 50 - 80 мл/хв) та середнього (кліренс креатиніну > 30 - 50 мл/хв) ступеня фармакокінетика варденафілу була подібною до фармакокінетики у контрольній групі з нормальною функцією нирок.

У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) значення AUC збільшувалося на 21 %, а середня Сmax зменшувалася на 23 % порівняно зі здоровими добровольцями. Не було виявлено статистично достовірної кореляції між кліренсом креатиніну та концентраціями варденафілу в плазмі крові (AUC i Cmax).

У пацієнтів, які перебувають на діалізі, фармакокінетика варденафілу не вивчалася.

Пацієнти з ЕД (еректильною дисфункцією) після радикального видалення простати

У ході проспективного плацебо-контрольованого подвійного сліпого дослідження із застосуванням фіксованої дози Левітри у пацієнтів після простатектомії відмічено клінічно значимі та статистично достовірні поліпшення еректильної функції. На відміну від плацебо, Левітра в дозах 10 мг та 20 мг забезпечила на всіх проміжках часу значне покращення показника еректильної функції, швидкості досягнення ерекції, необхідної для пенетрації, тривалості ерекції, достатньої для успішного статевого акту та ступеня ерекції. За даними опитника GAQ, рівень покращення еректильної відповіді після 3-місячного курсу терапії становив 59 % серед пацієнтів, які приймали препарат Левітра 10 мг  та 65 % серед тих, хто приймав зазначений препарат в дозі 20 мг, і 13 % в групі плацебо. У підгрупі пацієнтів, які було проведено двосторонню нервозберігаючу простатектомію, рівень відповіді на терапію, згідно з GAQ,  після 3-місячного   курсу   лікування становив 

60 % для препарату Левітра 10 мг, 71 % для зазначеного препарату в дозі 20 мг і 12 % для плацебо.       

Пацієнти з ЕД та цукровим діабетом

У пацієнтів, хворих на цукровий діабет, у ході проспективного плацебо-контрольованого подвійного сліпого дослідження  застосування фіксованої дози препарату Левітра показало клінічно значиме та статистично достовірне поліпшення еректильної функції. На відміну від плацебо, Левітра в досліджуваних дозах 10 мг та 20 мг  забезпечила на всіх проміжках часу протягом 3 місяців лікування значне покращення показника еректильної функції, швидкості досягнення ерекції, необхідної для пенетрації, тривалості ерекції, достатньої для успішного статевого акту та ступеня ерекції. В даній популяції, що зазвичай виявляє більшу резистентність до лікування, рівень відповіді на терапію щодо поліпшення ерекції після 3-місячної участі в дослідженні, за даними опитувальника GAQ, становив 57 % для препарату Левітра 10 мг, 72 % для зазначеного препарату в дозі 20 мг і 13 % для плацебо.

Пацієнти в групі активного лікування продовжували сліпу активну терапію препаратом Левітра протягом 6 місяців. Рівень відповіді на терапію в цій групі пацієнтів становив, відповідно 66 % і 74 % для препарату Левітра в дозах 10 мг і 20 мг.

Пацієнти з ушкодженнями спинного мозку

У пацієнтів з ЕД, що виникла на тлі травматичного ушкодження спинного мозку, препарат Левітра показав клінічно значиме та статистично достовірне поліпшення еректильної функції в ході плацебо-контрольованого подвійного сліпого клінічного дослідження із застосуванням доз, що змінювалися протягом дослідження. На відміну від плацебо, при застосуванні препарату Левітра відмічено суттєве покращення показників еректильної функції, здатності досягти та підтримувати ерекцію протягом часу, достатнього для успішного здійснення статевого контакту та ригідності статевого члена. Кількість пацієнтів, у яких спостерігалось повернення до нормальних показників міжнародного індексу еректильної функції (IIEF), ≥26, становила 53 % для препарату Левітра (таблетки, вкриті оболонкою) і 9 % для плацебо.  Рівень відповіді стосовно можливості досягти та підтримувати ерекцію серед пацієнтів, які пройшли 3-місячний курс терапії, становив 76 % і 59 % для препарату Левітра  і 41 % та 22 % для плацебо і був клінічно значущим та статистично достовірним (p<0,001). У цій групі пацієнтів, які зазвичай є більш резистентними до терапії, рівень відповіді стосовно поліпшення ерекції після 3-місячної участі в дослідженні, за даними опитувальника GAQ, становив 83 % для препарату Левітра та 26 % для плацебо.

Подовження інтервалу QT

У ході постмаркетингового дослідження за участю 44 здорових добровольців Левітри 10 мг або силденафіл 50 мг застосовували одноразово одночасно з гатифлоксацином 400 мг - лікарським засобом з ідентичним впливом на інтервал QT. При їх індивідуальному порівнянні як препарат Левітра, так і силденафіл показали адитивний ефект щодо формули Фредеріка з розрахунку інтервалу QT: для варденафілу – 4 мсек, для силденафілу – 5 мсек. Клінічне значення цих змін інтервалу QT на даний момент невідоме (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив на якість зору

У процесі клінічного дослідження, розробленого з метою оцінки можливих впливів препарату Левітра в дозі 40 мг, що є подвійною максимальною рекомендованою добовою дозою, на зорову функцію не було виявлено жодних змін гостроти зору, поля зору, внутрішньоочного тиску, латентних періодів ERG, показників фундоскопії та даних обстеження за допомогою щілинної лампи. В підгрупі пацієнтів через годину після застосування дози препарату спостерігались незначні тимчасові порушення сприйняття кольору синьої/зеленої та фіолетової гами. Зазначені зміни мали тенденцію до нормалізації вже через 6 годин і більше не відмічались через 24 години. У більшості з цих пацієнтів не спостерігалося суб’єктивних симптомів розладів зору.

Під час окремого плацебо-контрольованого подвійного сліпого клінічного дослідження протягом 8 тижнів застосовувались або 15 доз препарату Левітра 20 мг, або плацебо. Через 2, 6 та 24 години після прийому проводилося визначення ретинальної функції шляхом ЕРГ або тесту FM-100. Порівняно з плацебо у здорових чоловіків препарат Левітра не спричинював більш значимого клінічного впливу на сітківку.

В інших дослідженнях щоденне застосування Левітри в дозах від 10 мг до 40 мг протягом 31 доби не викликало змін гостроти зору, внутрішньоочного тиску чи показників фундоскопічного обстеження або обстеження за допомогою щілинної лампи.

 

Вплив на артеріальний тиск та серцеві параметри

Середні показники максимального зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску в положенні лежачи, встановлені в ході клінічних плацебо-контрольованих досліджень з вивчення фармакологічних властивостей препарату Левітра 10 мг та 20 мг, виявились незначущими  порівняно з плацебо. При цьому спостерігалось тільки невелике компенсаторне збільшення частоти серцевих скорочень на хвилину.

Вплив на рухливість чи морфологію сперматозоїдів

Застосування одноразової дози Левітри 20 мг не виявляв будь-якого впливу на рухливість або морфологію сперматозоїдів чи інші параметри, що характеризують репродуктивну функцію чоловіків.

У ході плацебо-контрольованого дослідження із застосуванням препарату Левітра 20 мг протягом 6 місяців не було відмічено клінічно значимого впливу на концентрацію сперми, кількість сперматозоїдів, їх рухливість чи морфологію. Варденафіл не призводив до змін сироваткового рівня тестостерону, лютеїнізуючого гормону чи фолікулстимулюючого гормону.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою жовто-гарячого кольору, з тисненими написами “5”, “10” або “20” з одного боку та фірменим логотипом “BAYER” – з іншого.

Термін придатності.

3 роки. Не можна застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

 

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей сухому місці, при температурі не вище 30 °C.

 

Упаковка.  По 1 таблетці 5 мг, по 1 та по 4 таблетки 10 мг і 20 мг у блістерах.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

         Виробник.  Байєр Фарма АГ, Німеччина/ Bayer Pharma AG, Germany для 20 мг.

Байєр Шерінг Фарма АГ, Німеччина/ Bayer Schering Pharma AG, Germany для 5 мг та 10 мг.

 

Місцезнаходження.

51368, Кайзер-Вільгельм-Алее, Леверкузен, Німеччина/51368,  Kaiser-Wilhelm-Allee,