КУБІЦИН

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ОСО БіоФармасьютикалз Мануфактуринг ЛЛС/Каталент ЮК Пекеджинг Лімітед/Хоспіра Інк., США/Великобританія/США

Міжнародна непатентована назва: Daptomycin

АТ код: J01XX09

Форма випуску: Порошок для концентрату для розчину для інфузій по 500 мг у флаконах № 1

Діючі речовини: 1 флакон містить: 500 мг даптоміцину

Допоміжні речовини: Натрію гідроксид

Фармакотерапевтична група: Антибіотики різних груп

Показання: • Ускладнені інфекції шкіри та підшкірних тканин.
• Правосторонній інфекційний ендокардит, зумовлений Staphylococcus aureus.
• Лікування бактеріємії, спричиненої Staphylococcus aureus, у випадках асоціації з правостороннім інфекційним ендокардитом або ускладненою інфекцією шкіри та підшкірних тканин.

Кубіцин активний тільки проти грампозитивних бактерій. При лікуванні захворювань, спричинених змішаними інфекціями, Кубіцин слід призначати у складі комбінованої терапії.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки.

Концентрат для приготування розчину для інфузій у флаконах та розведений розчин в інфузійних пакетах стабільні протягом 12 годин при температурі 25 оС або 48 годин при температурі 2-8 оС. Загальний час зберігання (відновлений розчин у флаконах та розведений розчин в інфузійних пакетах) при температурі 25 оС не має перевищувати 12 годин (або 24 години при 2-8 оС).

Номер реєстраційного посвідчення: UA/9886/01/02



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

Кубіцин

(Cubicin®)

 

Склад:

діюча речовина: daptomicyn;

1 флакон містить 350 мг або 500 мг даптоміцину;

допоміжна речовина: натрію гідроксид.

Лікарська форма. Порошок для концентрату для розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Код АТС J01X X09.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

• Ускладнені інфекції шкіри та підшкірних тканин.

• Правосторонній інфекційний ендокардит, зумовлений Staphylococcus aureus.

• Лікування бактеріємії, спричиненої Staphylococcus aureus, у випадках асоціації з правостороннім інфекційним ендокардитом або ускладненою інфекцією шкіри та підшкірних тканин.

 

Кубіцин активний тільки проти грампозитивних бактерій. При лікуванні захворювань, спричинених змішаними інфекціями, Кубіцин слід призначати у складі комбінованої терапії.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до даптоміцину або до допоміжних речовин.

Не застосовується для лікування пневмонії.

 

Спосіб застосування та дози.

Кубіцин вводять шляхом повільної внутрішньовенної інфузії протягом більше 30 хв.

Ускладнені інфекції шкіри та підшкірних тканин. Рекомендована доза для дорослих становить      4 мг/кг маси тіла 1 раз на добу протягом 7-14 діб або поки інфекція не буде усунена.

Діагностований або при підозрі на правосторонній інфекційний ендокардит, зумовлений Staphylococcus aureus. Рекомендована доза для дорослих становить 6 мг/кг маси тіла 1 раз на добу. Тривалість терапії встановлюють відповідно до рекомендацій лікаря.

Бактеріємія, спричинена Staphylococcus aureus, поєднана з правостороннім інфекційним ендокардитом або ускладненою інфекцією шкіри та підшкірних тканин. Рекомендована доза для дорослих становить 6 мг/кг 1 раз на добу протягом 2 тижнів та більше, залежно від діагнозу та особливостей перебігу захворювання.

Кубіцин застосовують внутрішньовенно у 0,9 % розчині хлориду натрію. Кубіцин не слід застосовувати частіше ніж 1 раз на добу.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Даптоміцин виводиться переважно нирками.

 

Корекція дози для пацієнтів із нирковою недостатністю  залежно від показань та кліренсу креатиніну

 

 

Клінічну відповідь на лікування та стан ниркової функції слід ретельно контролювати у таких пацієнтів. Таке ж саме коригування дози рекомендоване для пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі або безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі.

Пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю.

Пацієнтам літнього віку з тяжкою нирковою недостатністю застосовувати Кубіцин не рекомендується. 

Печінкова недостатність.

Пацієнтам з печінковою недостатністю середнього ступеня не потрібне коригування дози препарату Кубіцин. Немає даних щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П’ю).

Пацієнти літнього віку.

Пацієнтам літнього віку слід застосовувати рекомендовані дози, за винятком осіб із тяжкою нирковою недостатністю. Оскільки дані щодо безпеки та ефективності даптоміцину для пацієнтів віком від 65 років і старше обмежені, таким пацієнтам слід застосовувати препарат з обережністю.

 

Приготування розчину для інфузії потребує додаткового розведення, як описано нижче.

Введення Кубіцину у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії

Концентрацію Кубіцину 50 мг/мл для інфузії отримують шляхом відновлення ліофілізованого препарату з 7 мл розчину хлориду натрію 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій.

 

Розчинення ліофілізованого препарату триває приблизно 15 хвилин. Повністю відновлений препарат – це прозорий розчин, можлива невелика кількість дрібних бульбашок або піна по краях флакона.

Відновлювати ліофілізований Кубіцин необхідно в асептичних умовах.

Для приготування Кубіцину для внутрішньовенної інфузії необхідно виконувати такі інструкції:

1.         Видаліть поліпропіленовий ковпачок так, щоб центральна частина гумової пробки була вільною. Відберіть 7 мл розчину хлориду натрію 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій у шприц та повільно введіть через центр гумової пробки у флакон, направивши голку на стінку флакона.

2.         Флакон слід обережно повертати, щоб забезпечити повне змочування препарату, а потім дати постояти 10 хвилин.

3.         Потім флакон слід обережно повертати/перевертати протягом декількох хвилин до отримання прозорого відновленого розчину. Енергійного струшування/збовтування необхідно уникати, щоб запобігти спінюванню препарату.

4.         Відновлений розчин слід ретельно оглянути, щоб переконатися, що препарат перейшов у розчин, та візуально перевірити на відсутність твердих часток перед застосуванням. Діапазон кольору відновленого розчину Кубіцину може бути від блідо-жовтого до світло-коричневого.

5.         Відновлений розчин потрібно розбавити хлоридом натрію 9 мг/мл (0,9 %) (стандартний об’єм 50 мл).

6.         Переверніть флакон, щоб дати розчину перетекти до пробки. Використовуючи новий шприц, вставте голку у перевернутий флакон. Під час набирання розчину у шприц, тримаючи флакон перевернутим, кінчик голки розмістіть у флаконі в самій нижній частині розчину. Перед видаленням голки із флакона потягніть поршень назад у кінець шприца, щоб вибрати весь розчин із перевернутого флакона.

7.         Замініть голку на нову голку для внутрішньовенної інфузії.

8.         Видаліть повітря, великі бульбашки та будь-який надлишок розчину, щоб отримати потрібну дозу.

9.         Відновлений та розведений розчин потрібно ввести внутрішньовенно протягом 30 хвилин.

 

Із розчином для інфузії, що містить Кубіцин, показана сумісність таких препаратів, як азтреонам, цефтазидим, цефтріаксон, гентаміцин, флуконазол, левофлоксацин, допамін, гепарин та лідокаїн.

Побічні реакції.

Наведено побічні реакції, відмічені у період лікування та подальшого спостереження, та їх частоту: часті (≥ 1/100 та < 1/10); нечасті (≥ 1/1000 та < 1/100); рідкісні (≥ 1/10000 та < 1/1000); дуже рідкісні (< 1/10000).

У кожній групі частоти небажані явища представлені в порядку зменшення серйозності.

 

 

 

*За даними постмаркетингових повідомлень. Оскільки неможливо визначити розмір популяції та вплив заважаючих факторів, неможливо надійно оцінити частоту явищ та їх причинно-наслідковий зв’язок із препаратом.

1. У деяких випадках міопатії з підвищенням КФК та м’язовими симптомами у пацієнтів також відмічалося підвищення рівня трансаміназ. Такі підвищення трансаміназ, імовірно, були пов’язані із впливом на скелетну мускулатуру. Підвищення трансаміназ переважно відповідало ступеню 1-3 токсичності та минало після припинення лікування.

2. За отриманими клінічними даними приблизно 50 % випадків відмічено у пацієнтів з уже наявною нирковою недостатністю або в тих, хто отримує супутні препарати, здатні спричинити рабдоміоліз.

 

Передозування.

Симптоми передозування не описані. У випадку підозри щодо передозування проводять відповідну симптоматичну терапію. Даптоміцин повільно виводиться з організму шляхом гемодіалізу (приблизно 15 % дози, що застосовується, виводиться понад 4 години) або шляхом перитонеального діалізу (приблизно 11 % дози, що застосовується, виводиться понад 48 годин).

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Під час вагітності Кубіцин слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь для матері переважає потенційну небезпеку для плода.

Немає даних про проникнення даптоміцину в грудне молоко. Жінкам, які годують груддю, необхідно на час застосування препарату припинити годування груддю.

 

Діти.

Дослідження за участі дітей не проводилося. Тому Кубіцин не рекомендується застосовувати пацієнтам цієї вікової категорії.

 

Особливості застосування.

Якщо після початку терапії Кубіцином визначено іншу локалізацію інфекції в організмі, окрім ускладненої інфекції шкіри та підшкірних тканин або правостороннього інфекційного ендокардиту, слід розглянути застосування альтернативної антибактеріальної терапії, що була ефективною для лікування такого типу інфекції.

При застосуванні Кубіцину повідомлялося про анафілактичні реакції. У випадку виникнення алергічної реакції на Кубіцин його застосування припиняється та призначається належна терапія.

Клінічні дані із застосування Кубіцину для лікування інфекційного ендокардиту з ураженням правих відділів серця, спричиненого Staphylococcus aureus, обмежені.

Ефективність Кубіцину для пацієнтів із інфекціями протезного клапана або інфекційним ендокардитом з ураженням лівих відділів серця, спричиненим Staphylococcus aureus, не встановлена.

Немає достатньо доказів щодо можливої клінічної ефективності Кубіцину проти інфекцій, спричинених ентерококами, в тому числі Enterococcus faecalis та Enterococcus faecium.

Загальні.

Застосування антибіотиків може зумовити розвиток резистентних до препарату мікроорганізмів. Якщо суперінфекція виникає протягом терапії, необхідно вжити відповідних заходів.

Доповідалося про асоційовані з застосуванням антибіотиків коліти та псевдомембранозні коліти від помірного до тяжкого ступеня практично для  всіх антибактеріальних засобів. Це важливо для пацієнтів, у яких є або можлива діарея.

Пацієнтам з глибоко локалізованою інфекцією якнайшвидше потрібно надати необхідну хірургічну допомогу (хірургічна обробка рани, видалення протезів, хірургічна заміна клапана тощо).

Клінічне вивчення показало, що Кубіцин не є ефективним для лікування пневмоній у зв’язку зі зв’язуванням сурфактантом та наступною інактивацією.

Креатинфосфокіназа та міопатія.

Є повідомлення про збільшення у плазмі рівнів креатинфосфокінази (КФK), що асоціюється з м’язовими болем, слабкістю та/або гострим некрозом скелетних м’язів у процесі лікування Кубіцином.

Рекомендовано, щоб:

• плазмові рівні КФК вимірювати перед початком лікування та регулярно через однакові проміжки часу (принаймні 1 раз на тиждень) під час терапії у всіх пацієнтів;

• КФК вимірювати частіше (наприклад кожні 2-3 дні щонайменше протягом перших двох тижнів лікування) у пацієнтів, яким загрожує підвищений ризик розвитку міопатії. Наприклад, пацієнти з будь-яким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 80 мл/хв), в тому числі ті, які знаходяться на гемодіалізі або тривалому амбулаторному перитонеальному діалізі, та пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, що, як відомо, здатні викликати міопатію (наприклад інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, фібрати та циклоспорин).

Не можна виключати, що у пацієнтів із рівнями КФК, більше ніж у 5 разів вищими за верхню межу норми, перед початком лікування може бути підвищений ризик подальшого збільшення рівня КФК під час застосування даптоміцину. Це слід мати на увазі, починаючи терапію даптоміцином, і якщо даптоміцин застосовується, моніторинг рівня КФК у цих пацієнтів слід проводити частіше, ніж 1 раз на тиждень.

Кубіцин не слід застосовувати у пацієнтів, які приймають інші лікарські засоби, здатні викликати міопатію, окрім випадків, коли вважається, що користь для пацієнта більша за ризик.

Пацієнтів потрібно регулярно обстежувати в період лікування щодо будь-яких ознак або симптомів, що можуть свідчити про міопатію.

Рівні КФК слід перевіряти кожні 2 дні в усіх пацієнтів, у яких розвинувся м’язовий біль, болючість, слабкість або судоми невідомої етіології. За наявності непоясненних м’язових симптомів потрібно припинити застосування Кубіцину, якщо рівень КФК більше ніж у 5 разів перевищує верхню межу норми.

Нейропатія.

Потрібно ретельно контролювати пацієнтів протягом лікування на наявність ознак або симптомів нейропатії.

Ниркова недостатність.

Стан пацієнтів з нирковою недостатністю як з дисфункцією, так і з підвищенням рівнів КФК, потрібно контролювати частіше.

У пацієнтів з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв необхідно застосовувати препарат, лише коли очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Рекомендується обережність при застосуванні Кубіцину, якщо кліренс креатиніну < 80 мл/хв до початку лікування. Рекомендується регулярний моніторинг функції нирок.

Регулярний моніторинг ниркової функції також рекомендується протягом супутнього застосування потенційно нефротоксичних препаратів, незалежно від попереднього стану функцій нирок пацієнта.

 

 

Ожиріння

Інформація про безпеку та ефективність даптоміцину для пацієнтів зі значним ожирінням обмежена, тому рекомендується дотримуватися обережності. Однак на даний час немає доказів необхідності зменшення дози.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спеціальних рекомендацій немає.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Даптоміцин  не впливає на метаболізм, опосередкований цитохромом Р450(CYP450).

Вивчали лікарські взаємодії Кубіцину з азтреонамом, тобраміцином, варфарином, симвастатином та пробенецидом. Кубіцин не впливає на біодоступність азтреонаму, варфарину та пробенециду. Хоча невеликі зміни фармакокінетики даптоміцину та тобраміцину спостерігалися при супутньому застосуванні Кубіцину в дозі 2 мг/кг, зміни не були статистично значущими. Взаємодія між даптоміцином та тобраміцином при затвердженій дозі Кубіцину невідома. Увага є виправданою, коли Кубіцин застосовується разом із тобраміцином.

Досвід супутнього застосування Кубіцину та варфарину обмежений. Дослідження Кубіцину з іншими антикоагулянтами, окрім варфарину, не проводилися. В перші кілька днів після початку терапії Кубіцином у пацієнтів, які отримують Кубіцин та варфарин, слід проводити моніторинг антикоагулянтої активності.

Досвід одночасного застосування даптоміцину з іншими лікарськими засобами, що можуть викликати міопатію (наприклад інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази), обмежений. Однак у деяких випадках відзначені підвищення рівнів КФК і випадків рабдоміолізу у пацієнтів, які приймають один з цих лікарських засобів на тлі терапії Кубіцином. Рекомендовано, якщо це можливо, тимчасово припинити застосування інших лікарських засобів, здатних викликати міопатію, в період лікування Кубіцином, окрім випадків, коли користь від супутнього застосування перевищує ризик. Якщо одночасного застосування уникнути неможливо, слід перевіряти рівні КФК частіше ніж 1 раз на тиждень, і пацієнти повинні уважно стежити за будь-якими ознаками або симптомами, що можуть свідчити про міопатію.

Клінічні дані щодо спільного застосування Кубіцину з симвастатином (інгібітором  ГМГ-КoA-редуктази) обмежені, тому пацієнтам, які застосовують Кубіцин, необхідно тимчасово припинити застосування  інгібіторів  ГМГ-КoA-редуктази.

Даптоміцин виводиться переважно шляхом ниркової фільтрації, тому його плазмові рівні можуть бути підвищеними при супутньому застосуванні препаратів, що зменшують ниркову фільтрацію (наприклад нестероїдних протизапальних препаратів та інгібіторів циклооксигенази-2). Крім того, при одночасному застосуванні може бути фармакодинамічна взаємодія через адитивні ефекти на нирки. Тому рекомендована обережність при застосовувані даптоміцину з будь-яким іншим лікарським засобом, здатними зменшувати ниркову фільтрацію.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Даптоміцин є антибактеріальним препаратом нового класу антибіотиків − циклічних ліпопептидів. Даптоміцин – це натуральний продукт, який застосовують для лікування інфекцій, спричинених грампозитивними бактеріями. Даптоміцин зберігає активність проти антибіотикорезистентних  грампозитивних бактерій, включаючи культури, стійкі до метициліну, ванкоміцину та лінезоліду.

Механізм дії.

Механізм дії даптоміцину відмінний від будь-яких інших антибіотиків. Даптоміцин зв’язується з клітинними мембранами бактерій та спричиняє швидку деполяризацію мембранного потенціалу клітин як у фазі росту, так і в стаціонарній фазі. Ця втрата мембранного потенціалу спричиняє інгібіцію протеїну, ДНК та синтезу РНК, внаслідок чого гине бактеріальна клітина з її незначним лізисом.

Фармакокінетика.

Загальні характеристики.

Фармакокінетика даптоміцину зазвичай лінійна та дозонезалежна в діапазоні доз від 4 до 12 мг/кг, що вводяться 1 раз на день протягом 14 діб. Стійка терапевтична концентрація досягається на третій день.

Розподіл.

Стійкий об’єм розподілу даптоміцину становить приблизно 0,1 л/кг у здорових дорослих добровольців з розподілом в основному у міжклітинному просторі. Даптоміцин переважно розподіляється у високоваскуляризованих тканинах та незначною мірою проникає через гематоенцефалічний  та плацентарний бар’єри при одноразових та багаторазових дозах.

Даптоміцин зворотно зв’язується з білками плазми (в середньому 90-93 %, незалежно від концентрації) у здорових добровольців. Цей показник незначно знижується (83,5-87,6 %) у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв або у пацієнтів на діалізі).

Біотрансформація. Дослідження in vitro продемонструвало, що печінковий мікросомальний метаболізм даптоміцину у пацієнтів відсутній або обмежений, а залучення CYP450 до метаболізму даптоміцину мінімальне. Вивчення in vitro визначило, що даптоміцин не впливає на активність клінічно значимих ізоформ CYP людини  (1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4).

Не спостерігалося метаболітів у плазмі у пацієнтів, які отримували дозу даптоміцину 6 мг/кг, що є підтвердженням того, що метаболізм незначний та несистемний.

Виведення. Даптоміцин виводиться переважно нирками. Плазмовий кліренс даптоміцину становить приблизно від 7 до 9 мл/год/кг, а нирковий кліренс − від 4 до 7 мл/год/кг.

При використанні радіоактивної мітки 78 % застосованої дози виділялося з сечею, при цьому приблизно 52 % діючої речовини виділялося в незміненому стані. Приблизно 5 % застосованої дози виводилося з калом.

Спеціальні групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Після внутрішньовенного введення разової дози Кубіцину 4 мг/кг середній загальний кліренс даптоміцину у пацієнтів літнього віку (≥ 75 років) був приблизно на  35 % нижче, а середня AUC0-∞ приблизно на 58 % вище, ніж у молодих здорових добровольців (віком 18-30 років). Різниці у Cmax не було. Відмічена різниця пояснюється швидше за все звичайним погіршенням функції нирок, характерним для осіб літнього віку.

Діти. Фармакокінетика даптоміцину у дітей не вивчалася.

Пацієнти з надлишковою вагою. Порівняно з пацієнтами, які не страждають на ожиріння, системна експозиція даптоміцину збільшувалася на 28 % у пацієнтів із середньою надмірною вагою (індекс маси тіла 25-40 кг/м2) та на 42 % у пацієнтів з екстремальною надмірною вагою (індекс маси тіла більше 40 кг/м2). Проте коригування дози з урахуванням надмірної маси пацієнта не потрібне.

Стать. Ніяких істотних відмінностей у фармакокінетиці даптоміцину залежно від статі пацієнта не спостерігалося.

Ниркова недостатність. При режимі дозування 4 мг/кг або 6 мг/кг даптоміцину для пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності кліренс  даптоміцину знижувався, а системна експозиція (AUC – площа під фармакокінетичною кривою) зростала. У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та в термінальній стадії захворювання AUC та період напіввиведення зростали у 2-3 рази порівняно з відповідними показниками у здорових осіб.

Печінкова недостатність. Фармакокінетика даптоміцину при застосуванні разової дози 4 мг/кг не відрізняється у пацієнтів з помірною та середньою печінковою недостатністю (клас В за шкалою цирозів Чайлд-П’ю). Фармакокінетика даптоміцину у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою цирозів Чайлд-П’ю) не оцінювалася.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок від блідо-жовтого до світло-коричневого кольору.

Несумісність.

Кубіцин несумісний з розчинниками, що містять глюкозу.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Концентрат для приготування розчину для інфузій у флаконах та розведений розчин в інфузійних пакетах стабільні протягом 12 годин при температурі 25 оС  або 48 годин при температурі 2-8 оС. Загальний час зберігання (відновлений розчин у флаконах та розведений розчин в інфузійних пакетах) при температурі 25 оС не має перевищувати 12 годин (або 24 години при 2-8 оС).

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2-8 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 350 мг або 500 мг порошку ліофілізованого даптоміцину у скляних прозорих флаконах, закупорених гумовими кришками, обтиснутих алюмінієвими ковпачками з пластиковою захисною кришкою жовтого кольору – для дозування 350 мг та синього кольору – для дозування 500 мг; по 1 флакону  у коробці з картону пакувального.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

ОСО Біофармасьютикалс Мануфектурінг ЛЛС, США.

Хоспіра Інк., США (лише для дозування 500 мг).

Каталент ЮК Пекеджинг Лімітед, Великобританія.

 

Місцезнаходження:

ОСО Біофармасьютикалс Мануфектурінг ЛЛС: 4272 Баллун Парк Рд. НЕ Альбукверк, Нью Мехіко 87109, США.

Хоспіра Інк.: 1776 Н. Центенніал Драйв МакФерсон, Канзас 67460, США(лише для дозування 500 мг).

Каталент ЮК Пекеджинг Лімітед:

Вінгейтс Індастріал Парк, Ланкастер Уей, Вестоутон, Болтон BL5 3XX, Великобританія;