Виробник, країна: ТЕВА Фармацевтікал Індастріз Лтд./АТ Фармацевтичний завод ТЕВА, Ізраїль/Угорщина
Міжнародна непатентована назва: Calcium folinate
АТ код: V03AF03
Форма випуску: Таблетки по 15 мг № 10
Діючі речовини: 1 таблетка містить: фолінової кислоти (лейковорину) 15 мг у вигляді кальцію фолінату
Допоміжні речовини: Лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, магнію стеарат
Фармакотерапевтична група: Засоби, що використовуються для усунення токсичних ефектів протипухлинної терапії
Показання: Кальцію фолінат показаний:
- як антидот для зменшення токсичності і нейтралізації дії антагоністів фолієвої кислоти, таких як метотрексат, у ході терапії цитотоксичними засобами та при передозуванні у дорослих і дітей. У ході терапії цитотоксичними засобами дана методика звичайно має назву “антидотної терапії кальцію фолінатом";
- у комбінації з 5-фторурацилом для лікування метастатичної карциноми ободової та прямої кишки.
Умови відпуску: за рецептом
Терміни зберігання: 3р
Номер реєстраційного посвідчення: UA/9668/01/01
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЛЕЙКОВОРИН
(LEUCOVORIN)
Склад.
Діюча речовина: calcium folinate;
1 таблетка містить фолінової кислоти (лейковорину) 15 мг у вигляді кальцію фолінату;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, магнію стеарат.
Лікарська форма.
Таблетки.
Фармакотерапевтична група. Код АТС.
Засоби, що застосовуються для усунення токсичних ефектів протипухлинної терапії.
Код АТС V03A F03.
Клінічні характеристики.
Показання.
Кальцію фолінат показаний:
- як антидот для зменшення токсичності і нейтралізації дії антагоністів фолієвої кислоти, таких як метотрексат, у ході терапії цитотоксичними засобами та при передозуванні у дорослих і дітей. У ході терапії цитотоксичними засобами дана методика звичайно має назву “антидотної терапії кальцію фолінатом";
- у комбінації з 5-фторурацилом для лікування метастатичної карциноми ободової та прямої кишки.
Протипоказання.
Гіперчутливість до кальцію фолінату або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
Перніціозна анемія та інші види мегалобластної анемії (оскільки виникає тільки гематологічна ремісія), а також інші види анемії, що є результатом дефіциту вітаміну B12.
Спосіб застосування та дози.
Загалом, кальцію фолінат як антидот необхідно вводити парентерально пацієнтам із синдромами мальабсорбції або іншими розладами шлунково-кишкового тракту (блювання, діарея, часткова кишкова непрохідність тощо), коли абсорбція в тонкому кишечнику не може бути гарантована. Дози вище 50 мг слід вводити парентерально.
Дози:
Антидотна терапія Лейковорином.
Оскільки схема застосування Лейковорину як антидоту істотною мірою залежить від дози і способу введення середньої або високої дози метотрексату, схема застосування метотрексату буде визначати схему антидотної терапії Лейковорином. Для визначення доз і способу введення Лейковорину найкраще враховувати значення середньої або високої дози введення метотрексату.
Антидотна терапія Лейковорином у комбінації з лікуванням середньою та високою дозою метотрексату:
Антидотна терапія Лейковорином необхідна, якщо метотрексат вводять у дозах вище 500 мг/м2 площі поверхні тіла, слід розглядати введення Лейковорину в дозі 100–500 мг/м2 площі поверхні тіла.
Оскільки переносимість антагоністів фолієвої кислоти залежить від різноманітних факторів, відсутні жорсткі вказівки щодо дозування Лейковорину як функції дози метотрексату.
Дози і тривалість застосування Лейковорину в основному залежать від способу введення і дози метотрексату та/або наявності симптомів токсичності.
Загалом, першу дозу Лейковорину 15 мг (6–12 мг/м2) вводять у межах 12–24 годин (найпізніше – через 24 години) після початку інфузії метотрексату.
Таку ж дозу вводять кожні 6 годин протягом періоду 72 годин. Після парентерального введення декількох доз пацієнт може бути переведений на пероральний прийом.
Через 48 годин після початку інфузії метотрексату слід виміряти залишковий рівень метотрексату в крові. Якщо цей показник становить > 0,5 мкмоль/л, необхідно здійснити корекцію дози Лейковорину відповідно до наступного припису:
Залишковий рівень метотрексату в крові через 48 годин після початку введення метотрексату. Додаткову кількість кальцію фолінату необхідно вводити кожні 6 годин протягом 48 годин до тих пір, поки рівні метотрексату в крові не будуть нижчими за 0,05 мкмоль/л:
> 0,5 мкмоль/л 15 мг/м2
> 1,0 мкмоль/л 100 мг/м2
> 2,0 мкмоль/л 200 мг/м2
Лабораторні аналізи:
Слід перевіряти стан пацієнтів, які одержують фолінат після лікування метотрексатом, в тому числі пацієнтів з передозуванням або зниженим кліренсом метотрексату, а також слід вимірювати рівні креатиніну і метотрексату в сироватці крові з інтервалом 24 години. Дозу фолінату слід коригувати відповідно до результатів лабораторних аналізів.
У комбінації з 5-фторурацилом для лікування метастатичної карциноми ободової та прямої кишки:
Застосовують різноманітні схеми введення і дози; оптимальної дози не визначено.
Наведена нижче схема введення застосовувалась для великої кількості дорослих пацієнтів:
- щомісячне введення: один раз на місяць протягом 5 днів поспіль: 20 мг/м2 кальцію фолінату з негайним наступним ін’єкційним введенням 425 мг/м2 5-фторурацилу у вигляді великого болюсу.
Побічні реакції.
Обидва терапевтичні показання:
Розлади з боку імунної системи:
Дуже рідко (< 0,01 %)
Алергічні реакції, анафілактичний шок.
Психічні розлади:
Рідко (0,01–0,1 %)
Безсоння, збудження і депресія після введення високих доз.
Шлунково-кишкові розлади:
Рідко (0,01–0,1 %)
Шлунково-кишкові розлади після введення високих доз.
Загальні розлади і розлади в місці введення
Іноді (0,1–1 %) спостерігається гарячка після введення фолінату у формі розчину для ін’єкцій.
Метастатична карцинома ободової та прямої кишки:
Загалом профіль безпечності залежить від схеми введення, яку застосовують у комбінації з
5-фторурацилом, оскільки 5-фторурацил підвищує токсичність:
Щомісячне введення:
Шлунково-кишкові розлади
Дуже часто (>10 %)
Нудота і блювання.
Загальні розлади і розлади в місці введення
Дуже часто (>10%)
Токсична дія (виражена) на слизову оболонку.
Інші побічні ефекти, спричинені 5-фторурацилом (наприклад, нейротоксичність), не посилюються.
Щотижневе введення:
Шлунково-кишкові розлади
Дуже часто (>10 %)
Діарея з вищим ступенем токсичності і зневоднення призводить до госпіталізації або навіть смерті. Будь-який симптом, що вказує на діарею або мукозит (навіть ступеня I), вимагає невідкладного припинення хіміотерапії до повного усунення симптомів. Пацієнти літнього віку та ослаблені пацієнти особливо чутливі до такого побічного ефекту. Таким пацієнтам слід приділяти додаткову увагу.
Передозування.
Введення дуже високої дози кальцію фолінату може зменшувати протипухлинну активність метотрексату (див. розділ "Особливості застосування"). При введенні в комбінації з
5-фторурацилом можуть виникати ефекти, описані в розділі "Побічні реакції".
У разі передозування комбінації 5-фторурацилу і кальцію фолінату слід дотримуватися інструкцій щодо передозування 5-фторурацилу.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Офіційні дослідження на тваринах з метою визначення репродуктивної токсичності кальцію фолінату не проводилися, однак дані інших досліджень вказують на те, що препарат не здійснює небезпечного впливу на плід. Належні, ретельно контрольовані дослідження застосування у період вагітності не проводилися, тому кальцію фолінат слід застосовувати в цей період тільки тоді, коли потенційна користь для матері переважає можливий ризик для плода.
Не відомо, чи проникає кальцію фолінат у грудне молоко. Кальцію фолінат слід призначати жінкам, які годують груддю, тільки якщо це абсолютно необхідно. У цьому випадку годування груддю слід припинити.
Діти.
Препарат застосовують дітям відповідно до показань (дози та спосіб застосування наведені вище).
Особливості застосування.
Обов’язковими є глибокі знання і досвід у даній конкретній галузі антинеопластичної хіміотерапії, а також доступність необхідних засобів для дотримання обережності і заходів безпеки.
Резистентність до метотрексату внаслідок зменшеного транспорту крізь мембрани означає резистентність до антидотної терапії фоліновою кислотою, оскільки обидва лікарські засоби використовують одну й ту саму транспортну систему.
Введення надмірних доз кальцію фолінату слід уникати, оскільки вони можуть вплинути на протипухлинну активність метотрексату, особливо в пухлинах центральної нервової системи, де кальцію фолінат може акумулюватися після повторних курсів лікування.
Застосування фолієвої кислоти або кальцію фолінату при мегалобластній анемії, що виникла внаслідок дефіциту вітаміну B12 (наприклад, перніціозна анемія), може призводити до гематологічної ремісії і прогресу базового захворювання або захворювань, пов’язаних з неврологічним дефіцитом.
Внаслідок високої концентрації кальцію швидкість внутрішньовенного введення кальцію фолінату не повинна перевищувати 160 мг/хвилину.
Численні цитотоксичні лікарські засоби — прямі або непрямі інгібітори синтезу ДНК (гідроксикарбамід, цитарабін, меркаптопурин і тіогуанін) можуть спричиняти макроцитоз. Такий макроцитоз не слід лікувати фолієвою кислотою.
Кальцію фолінат не впливає на негематологічну токсичність метотрексату (наприклад, нефротоксичність, спричинену відкладенням лікарського засобу та/або метаболіту в нирці).
У схемі комбінованого застосування з 5-фторурацилом ймовірність токсичності 5-фторурацилу підвищується під дією кальцію фолінату, особливо у пацієнтів літнього віку або в ослаблених пацієнтів. Найбільш розповсюдженими видами токсичності є лейкопенія, мукозит та/або діарея, які можуть обмежувати дозу. Якщо кальцію фолінат і 5-фторурацил застосовуються для лікування карциноми ободової та прямої кишки, у випадку токсичності дозу 5-фторурацилу слід додатково зменшити в порівнянні з монотерапією 5-фторурацилу. Види токсичності, що спостерігаються у пацієнтів, які одержували комбіноване лікування, якісно рівноцінні токсичності, що виникає у пацієнтів, які одержували монотерапію 5-фторурацилом. Шлунково-кишкова токсичність розвивається частіше і може бути серйознішою та навіть загрожувати життю. У серйозних випадках введення комбінації кальцію фолінату і 5-фторурацилу необхідно припинити.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Відповідна інформація відсутня. Малоймовірно, що Лейковорин може впливати на здатність керувати транспортними засобами та механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Якщо кальцію фолінат вводять супутнім чином з антагоністом фолієвої кислоти (наприклад, ко-тримоксазол, піриметамін), ефект антагоніста фолієвої кислоти може бути зменшений або повністю нейтралізований.
Кальцію фолінат може інгібувати ефект протиепілептичних лікарських засобів фенобарбіталу, примідону, фенітоїну і сукциніміду та може збільшувати частоту припадків (може відбуватися зменшення рівнів у плазмі протисудомних лікарських засобів, що індукують ферменти, оскільки печінковий метаболізм активізується внаслідок того, що фолати являють собою один з кофакторів).
Показано, що супутнє введення кальцію фолінату і 5-фторурацилу збільшує ефект і токсичність 5-фторурацилу (див. розділ "Спосіб застосування та дози" та "Особливості застосування").
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Фолінова кислота (5-форміл-тетрагідрофолієва кислота) (протианемічний засіб) являє собою активну форму фолієвої кислоти, нутрієнта, що має велике значення для людського організму. Вона бере участь у різноманітних метаболічних процесах, таких як синтез пурину, синтез піримідинових нуклеотидів і метаболізм амінокислот.
У конкурентному шляху метотрексат інгібує дигідрофолатредуктазу, таким чином попереджаючи утворення відновлених фолатів у клітині. Внаслідок цього інгібується синтез ДНК, РНК та білка.
Фолінова (формілтетрагідрофолієва) кислота, що утворюється з кальцію фолінату, швидко перетворюється на активну 5-метилтетрагідрофолієву кислоту (фолінат як антидот). Фолінова кислота, на відміну від фолієвої кислоти, не вимагає відновлення за допомогою дигідрофолатредуктази. Таким чином, інгібітори дигідрофолатредуктази не впливають на метаболізм фолінової кислоти.
Вплив метотрексату залежить, головним чином, від швидкості поділу клітин і, таким чином, здійснюється цитостатичний вплив на всі тканини, які швидко проліферують, тобто, крім пухлинної тканини, також на інші тканини, де клітини швидко розмножуються (шкіра і слизова оболонка, кістковий мозок, статеві залози). Зазначені життєво важливі тканини і органи можуть бути захищені від клітинної токсичності метотрексату за допомогою кальцію фолінату
(N5-Форміл-ТГФ = фолінова кислота = цитроворум-фактор).
Цитотоксичний вплив 5-фторурацилу полягає у зв’язуванні 5-фтор-дезоксіуридин-монофосфату (FdUMP) з тимідилатсинтетазою, що інгібує активність тимідилатсинтетази. Введення фолінату кальцію приводить до утворення більших кількостей фолатних кофакторів, що збільшує зв’язування між FdUMP і тимідилатсинтетазою.
Фармакокінетика.
Фолінова кислота майже повністю всмоктується при пероральному прийомі дози до 25 мг. Однак процес абсорбції може насичатися, і при пероральному прийомі дози 50 мг або 100 мг тільки 75 % і 37% відповідно сприймається організмом.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: стандартно випуклі таблетки від майже білого до кремового кольору з незначними вкрапленнями.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці та в оригінальній упаковці.
Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 1 блістеру в пачці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
ТЕВА Фармацевтікал Індастріз Лтд.
(TEVA Pharmaceutical Industries Ltd.)
АТ Фармацевтичний завод ТЕВА.
(TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company.)
Місцезнаходження.
Вул. ХаШикма 64, а/c 353, 44102 Кфар-Саба, Ізраїль.
(64, HaShikma Street, P.O. Box 353, 44102 Kfar-Saba, Israel.)
H-2100 Годолло, вул. Танчич Міхалі 82, Угорщина.