Виробник, країна: ТОВ "Фармацевтична компанія "Здоров'я", м. Харків, Україна
Міжнародна непатентована назва: Imatinib
АТ код: L01XX28
Форма випуску: Капсули по 100 мг №120 (пакування із in bulk фірми-виробника Натко Фарма Лімітед, Індія)
Діючі речовини: 1 капсула містить: іматинібу мезилату еквівалентно іматинібу 100 мг
Допоміжні речовини: Целюлоза мікрокристалічна, лактоза, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний, тальк, магнію стеарат
Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань
Показання: - Лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з вперше діагностованим хронічним мієлолейкозом;
- лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з хронічним мієлолейкозом у фазі бластного кризу і фазі акселерації та у хронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном альфа;
- лікування дорослих пацієнтів з вперше діагностованим позитивним (з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl) гострим лімфобластним лейкозом у складі хіміотерапії;
- лікування дорослих пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом у стадії рецидиву або при стійкій толерантності до хіміотерапії як монотерапія;
- лікування дорослих пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями, пов’язаними з активацією рецептора тромбоцитарного фактора росту;
- лікування дорослих пацієнтів з системним мастоцитозом з відсутністю Д816В с-Kit мутацій або при відсутності даних щодо мутаційного статусу с-Kit;
- лікування дорослих з гіпереозинофілічним синдромом та/або хронічною езозинофілійною лейкемією;
- лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD117) позитивними неоперабельними і/або метастатичними злоякісними пухлинами строми органів травного тракту;
- лікування пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними дерматофібросаркомами.
Умови відпуску: за рецептом
Терміни зберігання: 2р
Номер реєстраційного посвідчення: UA/9562/01/01
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ВІНАТ-100-ЗДОРОВ’Я
(VEENAT-100-ZDOROVYE)
Склад:
Діюча речовина: 1 капсула містить іматинібу мезилату еквівалентно іматинібу 100 мг;
допомiжнi речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний, тальк, магнію стеарат.
Лікарська форма. Капсули.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01XX28.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з вперше діагностованим хронічним мієлолейкозом;
- лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з хронічним мієлолейкозом у фазі бластного кризу і фазі акселерації та у хронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном альфа;
- лікування дорослих пацієнтів з вперше діагностованим позитивним (з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl) гострим лімфобластним лейкозом у складі хіміотерапії;
- лікування дорослих пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом у стадії рецидиву або при стійкій толерантності до хіміотерапії як монотерапія;
- лікування дорослих пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями, пов’язаними з активацією рецептора тромбоцитарного фактора росту;
- лікування дорослих пацієнтів з системним мастоцитозом з відсутністю Д816В с-Kit мутацій або при відсутності даних щодо мутаційного статусу с-Kit;
- лікування дорослих з гіпереозинофілічним синдромом та/або хронічною езозинофілійною лейкемією;
- лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD117) позитивними неоперабельними і/або метастатичними злоякісними пухлинами строми органів травного тракту;
- лікування пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними дерматофібросаркомами.
Протипоказання. Гіперчутливість до активної речовини або ексципієнтів препарату.
Спосіб застосування та дози.
Доза призначається для приймання внутрішньо, одноразово з їжею та запиваючи великою склянкою води. Для пацієнтів (у т.ч. дітей), які не можуть ковтнути капсулу, її вміст може бути розчинений у склянці води або яблуневого соку. Оскільки є дані щодо
репродуктивної токсичності препарату і потенційного ризику для фертильності людини, жінки дітородного віку, що відкривають капсули, повинні бути обережними для запобігання контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками. Після розкриття капсули руки слід негайно вимити.
Лікування продовжується, доки є ефект.
Ефективність Вінату 100-Здоров’я базується на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді на лікування та виживання без прогресування хвороби при ХМЛ, на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді при Ph+-ГЛЛ, МДС/МПЗ та на об’єктивних відповідях при ГІСТ та ДФСП.
Даних контрольованих клінічних досліджень щодо підвищення рівня виживання при вказаних захворюваннях немає.
Дози при хронічному мієлолейкозі. Рекомендована доза Вінату 100-Здоров’я становить 400 мг/добу для пацієнтів з хронічним мієлолейкозом в хронічній фазі та 600 мг/добу у фазі бластного кризу та фазі акселерації.
Питання про підвищення дози від 400 мг до 600 мг у пацієнтів з хронічною фазою захворювання від 600 мг до максимальної 800 мг (призначають по 400 мг двічі на добу) у пацієнтів з прискореною фазою або фазою бластного кризу може розглядатися при відсутності виражених побічних реакцій і виражених нейтропенії і тромбоцитопенії, не пов’язаних з лейкемією, за таких обставин: прогресування захворювання (у будь-який період); відсутність досягнення задовільного ефекту з боку системи крові після 3 місяців лікування; втрата попередньо досягнутої гематологічної відповіді. Пацієнти повинні підлягати пильному контролю після підвищення дози, оскільки підвищується частота виникнення побічних ефектів при підвищених дозах.
Дози для дітей базуються на рівні поверхні тіла ( мг/м²). Дози від 260 мг/м² до 340 мг/м² на добу рекомендовані для дітей з хронічною фазою ХМЛ та фазою акселерації відповідно, тоді як повна добова доза не повинна досягати дози дорослого 400 мг та 600 мг відповідно. Лікування призначають один раз на добу, але альтернативно прийом ліків можна розподілити на два рази – зранку і ввечері. Рекомендована доза базується на дослідженнях, проведених на невеликій кількості педіатричних хворих. Досвіду призначення препарату хворим віком до 3 років немає.
Дози при гострому лімфобластному лейкозі. Рекомендована доза Вінату 100-Здоров’я становить 600 мг/добу для пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом (Ph+-ГЛЛ).
Дози при мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях. Рекомендована доза Вінату 100-Здоров’я становить 400 мг/добу для пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (МДС/МПЗ).
Дози при злоякісних пухлинах строми органів травного тракту. Рекомендована доза препарату становить 400 мг/добу для пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними злоякісними пухлинами строми органів травного тракту. Питання про підвищення дози від 400 мг до 600 мг на добу може розглядатися при відсутності побічних реакцій у разі недостатньої відповіді на терапію.
Тривалість лікування: лікування Вінатом 100-Здоров’я пацієнтів зі злоякісними пухлинами строми органів травного тракту слід продовжувати доти, доки захворювання прогресує.
Дози при метастатичних дерматофібросаркомах. Рекомендована доза Вінату 100-Здоров’я становить 800 мг/добу для пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними дерматофібросаркомами (DFSP).
Дози при гіпереозинофілічному синдромі та хронічній езозинофілійній лейкемії. Рекомендована доза Вінату 100-Здоров’я становить 400 мг/добу для пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ.
Для пацієнтів, у яких збільшений рівень активності кіназ FIP1L1-PDGFRα, рекомендована початкова доза – 100 мг на добу. Підвищення дози може бути розглянуто за відсутності побічних дій та у разі недостатньої відповіді на терапію.
Дози при системному мастоцитозі. Рекомендована доза Вінату 100-Здоров’я становить 400мг/добу для пацієнтів з СМ з відсутністю Д816В с-Kit мутаціями, у випадку, коли мутаційний статус невідомий або немає ніякої інформації, ця доза може бути розглянута при відсутності побічних дій та у разі недостатньої відповіді на терапію.
Для пацієнтів з СМ, асоційованим з еозинофілією, коли клональна гематологічна патологія пов’язана з синтезом кіназ FIP1L1-PDGFRα, рекомендована доза становить 100 мг/день.
Збільшення дози зі 100 до 400 мг може бути розглянуто за відсутності побічних дій та у разі недостатньої відповіді на терапію.
Побічні реакції.
У пацієнтів з ХМЛ або ГІСТ злоякісними пухлинами є велика загроза розвитку різних побічних явищ, які дуже важко оцінити та пов’язати з перебігом хвороби, її прогресуванням або з призначенням великої кількості лікарських засобів.
Вінат 100-Здоров’я звичайно добре переносився пацієнтами з ХМЛ. Більшість хворих мала невелику кількість побічних явищ у клінічних дослідженнях – 1% пацієнтів був у хронічній фазі, 2% – у фазі акселерації, 5% – у бластному кризі. В дослідженні ГІСТ побічні явища, які пов’язані з призначенням препарату, з’явилися у 3% випадків.
З боку системи крові: нейтропенія, тромбоцитопенія.
Побічні явища були схожі у пацієнтів при всіх показаннях, але з двома винятками. Мієлосупресія не зустрічалась у хворих з ГІСТ, внутрішньопухлинна геморагія тільки зустрічалась у ГІСТ популяції. Найчастішими побічними діями, пов’язаними з прийняттям препарату, були легка нудота, блювання, діарея, біль та судоми в м’язах, яких вдавалось легко позбутися. Часто зустрічались поверхневі набряки, головним чином у періорбітальній ділянці та нижніх кінцівках. Вони рідко мали виражений характер і добре лікувалися діуретиками, іншими допоміжними методами, а у деяких хворих самостійно зникали після зниження дози Вінату 100-Здоров’я.
При комбінованій терапії Вінатом 100-Здоров’я з високими дозами хіміотерапевтичних препаратів у пацієнтів з Ph+-ГЛЛ зустрічалися прояви транзиторного порушення функції печінки у вигляді підвищення рівня трансаміназ та гіпербілірубінемії.
Змішані побічні дії, такі як плевральний випіт, набряк легенів та швидкий приріст маси тіла, кваліфікувались як затримка рідини в тканинах. Для усунення цих ускладнень тимчасово припиняють терапію Вінатом 100-Здоров’я, застосовують діуретики та інші допоміжні методи. В деяких випадках ці ускладнення можуть досягати серйозних значень і навіть бути загрозливими для життя. Зафіксовано один смертельний випадок у хворого з бластною кризою та комплексом таких клінічних порушень, як плевральний випіт, застійна серцева та ниркова недостатність. Не було виявлено особливих побічних явищ у педіатричних клінічних дослідженнях.
Була визначена частота виникнення ускладнень: дуже часто (>1/10), часто (> 1/100, <1/10), рідко (> 1/1000, < 1/100).
Рідко зустрічалися інфекційні захворювання – сепсис, пневмонія, герпес простий, герпес оперізувальний, інфекції верхніх дихальних шляхів, гастроентерит.
Часто зустрічалась анорексія, рідко – дегідратація, гіперурикемія, гіпо- та гіперкаліємія, гіпонатріємія, підвищення апетиту.
Система крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; часто – фебрильна нейтропенія, нечасто – панцитопенія.
Порушення метаболізму: часто – анорексія, нечасто – дегідратація, гіперкальціємія, гіпокаліємія, зниження апетиту, підвищення апетиту, гіпофосфатемія.
Психічні порушення зустрічались рідко у вигляді депресії, зменшення лібідо.
Неврологічні порушення: дуже часто – головний біль, часто – запаморочення, порушення смаку, парестезії, порушення сну, нечасто – інсульт, непритомність, периферична нейропатія, сонливість, мігрень, порушення пам'яті, гіпостезії, рідко – набряк мозку, збільшення внутрішньочерепного тиску.
Офтальмологічні порушення: часто – кон`юнктивіт, сльозовиділення, рідко – подразнення очей, подвоєння, крововиливи в кон`юнктиву, сухість очей, набряки повік, дуже рідко – макулярний набряк, папілоедема, ретинальна геморагія.
Слухові та вестибулярні порушення: рідко – сильні запаморочення, тинітус.
Серцево-судинні порушення: рідко – серцева недостатність, набряк легень, тахікардія, гематоми, артеріальні гіпертензія або гіпотензія, гіперемія, охолодження кінцівок.
Порушення з боку легенів, грудної клітки та середостіння: часто – епістаксис, диспное, рідко – утруднене дихання, кашель, фаринголарингеальний біль.
Шлунково-кишкові порушення: дуже часто – нудота, блювання, діарея, диспепсія, часто – біль у животі, здуття шлунка, метеоризм, запор, сухість у роті, рідко – шлунково-кишкові крововиливи, мелена, асцит, виразка шлунка, гастрит, гастроезофагеальний рефлюкс, виразки в порожнині рота.
Порушення з боку печінки та жовчовивідної системи: дуже часто – жовтяниця, підвищення печінкових ферментів, гіпербілірубінемія.
Шкіра та підшкірна клітковина: дуже часто – періорбітальні набряки, дерматит, екзема, висип, часто – набряк обличчя, набряк повік, свербіж, еритема, сухість шкіри, алопеція, нічна пітливість, рідко – петехії, підвищене потовиділення, уртикарний висип, ушкодження нігтів, реакції фотосенсибілізації, пурпура, гіпотрихозис, хеліт, гіперпігментація, гіпопігментація, псоріаз, ексфоліативний дерматит; рідко – ангіневротичний набряк, синдром Стівенса-Джонсона.
Кістково-м`язова система та порушення сполучної тканини: дуже часто – м`язові спазми та крампі, м`язово-скелетний біль, припухлість суглобів, рідко – ішіалгія.
Нирки та сечовивідна система: рідко – ниркова недостатність, біль у нирках, гематурія.
Репродуктивна система та молочні залози: рідко – гінекомастія, збільшення молочних залоз, набряк мошонки, менорагія, біль у сосках молочних залоз, сексуальні дисфункції.
Загальні порушення: дуже часто – затримка рідини, набряки, збільшення маси тіла, часто – гарячка, стомлюваність, слабкість, озноб; рідко – сильне нездужання, геморагії, підвищення лужної фосфатази, креатиніну, зниження маси тіла, дуже рідко – анасарка.
Відхилення лабораторних показників: цитопенії, нейтропенія та тромбоцитопенія постійно спостерігались майже в усіх дослідженнях при отриманні хворими високих доз (> 750 мг/добу) препарату. Розвиток цитопеній також часто залежав від фази захворювання – у хворих з вперше діагностованою ХМЛ цитопенія траплялася частіше, ніж у хворих з іншими типами ХМЛ. Частота нейтропеній ІІІ–ІV ступенів (ANC < 1,0х109 /л) та тромбоцитопеній (кількість тромбоцитів < 50х109/л була в 4–6 разів вищою при бластній кризі та в фазі акселерації (58–62% та 42-58% для нейтропенії та тромбопенії відповідно) порівняно з вперше виявленою хронічною фазою ХМЛ (14% для нейтропенії і 7% для тромбопенії). При вперше виявленій хронічній фазі ХМЛ нейтропенія ІУ ступеня (ANC <0,5х109 /л) і тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 10х109/л) спостерігалась у 2% і < 1% хворих відповідно. Середня тривалість нейтропенії та тромбоцитопенії варіювала відповідно від 2 до 3 та від 3 до 4 тижнів. З цим явищем вдавалось впоратись шляхом лікування Вінатом 100-Здоров’я. Рідко доводилось відміняти лікування.
Виражене підвищення рівня трансаміназ чи білірубіну зустрічалось рідко (< 3% хворих) і звичайно контролювалось зниженням дози препарату або тимчасовим припиненням лікування (середня тривалість таких перерв становила приблизно 1 тиждень). При змінах показників функції печінки лікування доводилось припиняти десь у 0,5% хворих. Проте один хворий у фазі акселерації помер від гострої печінкової недостатності, можливо, це було пов`язано з взаємодією Вінату 100-Здоров’я з високою дозою парацетамолу.
Негематологічні побічні реакції. У випадку виникнення тяжких негематологічних побічних явищ лікування треба припинити до регулювання небажаного стану хворого. Крім того, треба оцінити ризик побічного явища та прийняти рішення щодо продовження лікування.
При підвищенні рівня білірубіну в 3 рази над нормальними значеннями або підвищенні печінкових трансаміназ у 5 разів від норми Вінат 100-Здоров’я треба відмінити, доки рівень білірубіну та трансаміназ не буде перевищувати 1,5 та 2,5 разу від норм цих показників відповідно. Лікування Вінатом 100-Здоров’я також може бути продовжено у зменшених дозах. У дорослих доза потребує зменшення від 400 до 300 мг або з 600 до 400 мг, або від 800 до 600 мг та у дітей від 360 до 200 мг/м² на добу або від 340 до 260 мг/м².
Гематологічні побічні явища. Цитопенії, нейтропенія і тромбоцитопенія, зокрема, постійно спостерігалися у всіх дослідженнях з більшою частотою при призначенні препарату у високих (>=750 мг) дозах (дослідження І фази). Розвиток цитопеній також чітко залежав від фази захворювання; частота нейтропеній ІІІ і ІV ступенів тяжкості (кількість нейтрофілов <1,0x109/л) і тромбоцитопеній (кількість тромбоцитів <50x109/л) була в 2–3 рази вищою при бластному кризі й у фазі акселерації (58-62% і 42-58% для нейтропенії і тромбоцитопенії відповідно) у порівнянні з хронічною фазою ХМЛ (33% для нейтропенії і 17% для тромбоцитопенії). При хронічній фазі ХМЛ нейтропенія ІV ступеня (кількість нейтрофілов <0.5x109/л) і тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів <10x109/л) спостерігалися у 8% і у менше 1% хворих відповідно. Середня тривалість епізодів нейтропенії і тромбоцитопенії звичайно варіювала від 2 до 3 тижнів і від 3 до 4 тижнів відповідно. З цими явищами звичайно вдавалося справлятися шляхом зниження дози або переривання лікування Вінатом 100-Здоров’я; у рідких випадках доводилося відміняти лікування.
У пацієнтів зі стромальними пухлинами ШКТ анемія 3 і 4 стадій спостерігалися в 3,4% і 7,0% випадків відповідно, що, можливо, пов’язано з внутрішньопухлинними геморагіями. Нейтропенія ІІІ і ІV ступенів спостерігалася у 4,1% і 3,4% пацієнтів відповідно; тромбоцитопенія ІІІ ступеня – у 0,7% пацієнтів. У жодного пацієнта не відзначалося тромбоцитопенії ІV ступеня. Зменшення кількості лейкоцитів і нейтрофілів відзначалося в основному в перші 6 тижнів лікування, залишаючись згодом відносно стабільним.
Передозування. Дані щодо доз вищих за 800 мг обмежені. У випадку передозування хворого треба обстежити та лікувати симптоматично.
У хворого, який отримав дозу 1200 мг у бластному кризі протягом 6 діб, виявлені підвищення рівня креатиніну, розвиток асциту, підвищення печінкових трансаміназ та рівня білірубіну. Терапія була перервана до зниження усіх підвищених показників без специфічного лікування на 1 тиждень та відновлена у дозі 400 мг без виникнення вищезазначених симптомів.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Немає ніяких адекватних даних щодо застосування Вінату 100-Здоров’я у вагітних жінок. Однак дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, але потенційний ризик для плода невідомий. Вінат 100-Здоров’я не слід застосовувати під час вагітності, якщо немає особливої необхідності. Якщо ж він застосовується під час вагітності, пацієнт повинен бути поінформований про потенційний ризик для плода. Жінкам дітородного віку рекомендується застосовувати ефективні контрацептивні засоби під час лікування.
Невідомо, чи проникає іматиніб в молоко людини. У тварин іматиніб і/або його метаболіти значною мірою виділяються в молоко. Тому жінки, які приймають Вінат 100-Здоров’я, не повинні годувати груддю.
Діти.
Безпека і ефективність Вінату 100-Здоров’я у пацієнтів віком до 18 років не встановлена. На сьогодні існують лише обмежені дані, які є недостатніми, щоб рекомендувати застосування препарату у цій віковій групі.
Особливості застосування.
Терапію препаратом повинен проводити лікар, який має досвід лікування пацієнтів з ХМЛ або злоякісними пухлинами строми органів.
Вінат 100-Здоров’я слід приймати під час їжі, запиваючи великою склянкою води, щоб звести до мінімуму ризик ураження травного тракту.
Коли Вінат 100-Здоров’я призначають з іншими препаратами, має значення потенційний ризик виникнення взаємодій між лікарськими засобами.
Треба звернути увагу на застосування парацетамолу під час призначення Вінату 100-Здоров’я.
Тривалість дії Вінату 100-Здоров’я може підвищуватися у разі порушення функції печінки, тому препарат слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушенням функції печінки та її недостатністю. Оскільки на сьогодні немає даних щодо клінічних випробувань Вінату 100-Здоров’я у пацієнтів з порушеною функцією печінки, ніяких спеціальних рекомендацій відносно підбору доз немає. Препарат не призначають пацієнтам з вираженою печінковою недостатністю за винятком тих випадків, коли це вкрай необхідно. У цьому випадку здійснюється нагляд за рівнями лейкоцитів та печінкових ферментів.
При комбінованій терапії Вінатом 100-Здоров’я з високими дозами хіміотерапевтичних препаратів у пацієнтів з Ph+-ГЛЛ спостерігалися прояви транзиторного порушення функції печінки у вигляді підвищення рівня трансаміназ та гіпербілірубінемії.
Про випадки вираженої затримки рідини (плевральний випіт, набряк, легеневий набряк, асцит) повідомлялося приблизно в 1–2% пацієнтів, які приймали Вінат 100-Здоров’я. Тому рекомендується регулярно визначати вагу пацієнтів. У разі непередбаченого швидкого збільшення ваги слід пильно обстежити пацієнта і при необхідності вжити відповідних підтримуючих та терапевтичних заходів. У клінічних дослідженнях спостерігалась підвищена кількість таких випадків у пацієнтів похилого віку та пацієнтів з попередньою історією серцево-судинних хвороб.
У хворих на гіпереозинофілічний синдром (HES) і з явищами з боку серця одиничні випадки кардіогенного шоку/ лівошлуночкової дисфункції були пов’язані з терапією Вінатом 100-Здоров’я. Ці явища були відзначені у зв’язку з вживанням системних стероїдів на фоні застосування іматинібу. Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні хвороби, можливо, були б пов’язані з високими рівнями еозинофілів. Прояви на ЕКГ та ознаки тропоніну сироватки у хворих з МДС/МПД потрібно розглядати як такі, що пов’язані з високими рівнями еозинофілів. Якщо спостерігаються патологічні явища, може бути рекомендовано профілактичне застосування системних стероїдів (1–2 мг/кг) протягом одного до двох тижнів як супутня з іматинібом терапія на етапі початкової фази лікування.
Під час терапії Вінатом 100-Здоров’я необхідно регулярно проводити повний аналіз крові. Лікування Вінатом 100-Здоров’я пацієнтів з хронічним мієлолейкозом пов’язане з розвитком нейтропенії і тромбоцитопенії. Однак виникнення цих видів цитопенії залежить від стадії захворювання, в якій проводиться лікування, і частіше зустрічається у пацієнтів з ХМЛ у прискореній фазі або фазі бластного кризу у порівнянні з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі. Лікування Вінатом 100-Здоров’я можна припинити або зменшити дозу (дивись розділ „Спосіб застосування та дози”).
У пацієнтів, які отримують Вінат 100-Здоров’я, необхідно регулярно перевіряти функцію печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза). Відхилення лабораторних показників слід урегулювати припиненням терапії препаратом і/або зменшенням дози препарату.
Іматиніб та його метаболіти не виводяться значною мірою нирками. Кліренс креатиніну, як відомо, знижується залежно від віку, але вік істотно не впливає на кінетику іматинібу. Однак, оскільки у пацієнтів з порушеною функцією нирок клінічні випробування не проводилися, ніяких спеціальних рекомендації відносно підбору доз немає.
Печінкова недостатність. Оскільки іматиніб метаболізується головним чином у печінці, при порушенні її функції припускається посилення активності препарату, тому його слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушенням функції печінки.
Ниркова недостатність. Оскільки нирковий кліренс іматинібу незначний, у пацієнтів з нирковою недостатністю зниження загального кліренсу організму не очікується. Однак при тяжкій нирковій недостатності рекомендується бути обережними.
Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку фармакокінетика іматинібу певною мірою не досліджувалася. У клінічних дослідженнях, які включали понад 20% пацієнтів віком 65 років і старших, відмінностей у фармакокінетиці препарату, пов’язаних із віком, не спостерігалося. Тому спеціальні рекомендації щодо дозування препарату в осіб літнього віку непотрібні.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами
Пацієнти повинні знати про можливість розвитку таких побічних ефектів як запаморочення або нечіткість зору при застосуванні іматинібу. Тому слід рекомендувати дотримуватись обережності при керуванні автотранспортом та механізмами під час лікування препаратом.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі:
Субстанції, які пригнічують активність ізоферменту CYP3A4 цитохрому Р450 (наприклад, кетоконазол, інтраконазол, еритроміцин, кларитроміцин), можуть знижувати метаболізм і підвищувати концентрацію іматинібу. Відзначалося істотне підвищення концентрації іматинібу (середнє значення Сmax i AUC іматинібу підвищувалося на 26% і 40% відповідно) у здорових осіб, коли він призначався спільно з разовою дозою кетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід бути обережними при призначенні Вінату 100-Здоров’я спільно з інгібіторами класу CYP3A4.
Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію іматинібу в плазмі:
Субстанції, які є стимуляторами активності CYP3A4, можуть збільшувати метаболізм і знижувати концентрацію іматинібу в плазмі. Спільно призначені лікарські засоби, які стимулюють CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, гіперикум перфоратум, відомий також як St. John,s Wort), можуть послабляти дію Вінату 100-Здоров’я.
Лікарські засоби, концентрація яких може змінюватися під впливом іматинібу. Препарат підвищує середнє значення Сmax i AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 і 3,5 рази відповідно, що вказує на пригнічення CYP3A4 іматинібом. Тому слід бути обережними, призначаючи Вінат 100-Здоров’я спільно з субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним профілем (наприклад, циклоспорин або пімозид), а пацієнти повинні бути попереджені про це, щоб уникнути або обмежити застосування непатентованих і прописаних лікарських засобів, що містять парацетамол. Іматиніб може підвищувати концентрацію в плазмі інших лікарських засобів, метаболізованих CYP3A4 (наприклад, триазолобензодіазепінів, дигідропіридинів та інших блокаторів кальцієвих каналів, інгібіторів HMG-CoA редуктази, тощо).
Оскільки варфарин метаболізується CYP2С9, пацієнти, для яких необхідні препарати, що знижують згортання крові, повинні приймати низькомолекулярний або стандартний гепарин.
In vitro іматиніб пригнічує активність ізоензиму CYP2D6 цитохрому Р450 в концентраціях, які подібні до концентрацій, що впливають на активність CYP3A4. Тому системний вплив на субстрати CYP2D6 потенційно підвищується, якщо їх призначають разом з Вінатом 100-Здоров’я. Хоч ніякі специфічні дослідження не проводилися, слід бути обережними.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Іматиніб є інгібітором протеїн-тирозинкінази, який пригнічує Bcr-Abl тирозинкіназу. Ця сполука вибірково пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз в Bcr-Abl-позитивних клітинних лініях, а також в щойно уражених лейкозних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми при хронічному позитивному мієлолейкозі і гострому лімфоїдному лейкозі. У дослідженнях утворень колоній з використанням зразків периферичної крові і кісткового мозку ex vivo іматиніб продемонстрував вибіркове інгібування Bcr-Abl-позитивних колоній у пацієнтів з ХМЛ. In vivo сполука має протипухлинну активність, при застосуванні її як окремого засобу на моделях тварин, використовуючи Bcr-Abl-позитивні пухлинні клітини. Крім того, іматиніб є потужним інгібітором рецептора тирозинкінази відносно тромбоцитарного фактора росту (ТФР) і фактора ембріональної клітини (ФЕК), с-Кit і пригнічує ТФР- та ФЕК- опосередковані зміни з боку клітин. Іn vitro іматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз в клітинах шлунково-кишкової стромальної пухлини, що виражається в активації мутації kit.
Конститутивна активація рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР) або Bcr-Abl тирозинкінази є результатом інтеграції з різноманітними білками або стимуляції синтезу ТФР, що були залучені у патогенез MDS/MPD (мієлодиспластичні/ мієлопроліферативні захворювання) і неоперабельних рекурентних і/або метастазуючих горбкуватих дерматофібросарком (metastatic dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)). Іматиніб інгібує сигнал до проліферації клітин, що супроводжують дезактивований ТФР та діяльність Bcr-Abl тирозинкінази.
Ефективність препарату обумовлена загальною швидкістю гематологічної або цитогенетичної відповіді у пацієнтів з хронічним мієлолейкозом (ХМЛ) та об’єктивною швидкістю відповіді у пацієнтів зі злоякісними пухлинами строми органів травного тракту.
Фармакокінетика. Іматиніб був вивчений при одноразовому введенні в діапазоні доз від 25 до 1000 мг через добу, 7 та 28 діб. Біодоступність препарату становить в середньому 98%. Коефіцієнт варіації для показника площа під кривою „концентрація-час” дорівнює 40–60%. При призначенні препарату з їжею, яка має високий вміст жирів, порівняно з прийомом натщесерце, відзначається незначне зниження ступеня всмоктування. За даними in vitro, при клінічно значимих концентраціях іматинібу його зв’язування з білками плазми крові становить 95% (головним чином з альбуміном та кислим α-глікопротеїдом, незначною мірою з ліпопротеїдом).
Головним метаболітом іматинібу, який циркулює в кров’яному руслі, є N–деметильоване піперазинове похідне, яке in vitro має фармакологічну активність, подібну до незмінного препарату. Після застосування per os 14С- поміченого іматинібу за 7 діб виводиться з калом 68% від введеної дози, а з сечею – 13% від дози. У незмінному стані виводиться приблизно 25% дози (20% з калом та 5% – з сечею). Решта препарату виводиться у вигляді метаболітів.
Період напіввиведення іматинібу становить приблизно 18 годин. В діапазоні доз від 25 до 1000 мг спостерігається пряма лінійна залежність AUC від величини дози. При введенні повторних доз, призначених 1 раз на добу, фармакокінетика іматинібу не змінюється. Було відзначено невеликий вплив маси тіла на величину кліренсу іматинібу. Фармакокінетика іматинібу не залежить також від статі та віку.
Іматиніб та його метаболіти незначною мірою виводяться через нирки. Оскільки нирковий кліренс іматинібу невеликий, у пацієнтів з нирковою недостатністю зниження загального кліренсу не очікується. Кліренс креатиніну, як відомо, знижується залежно від віку, але вік істотно не впливає на кінетику іматинібу.
Оскільки іматиніб метаболізується головним чином у печінці, при порушенні її функції припускається посилення активності іматинібу.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: капсули розміром «1», корпус та кришечка зеленого кольору з написами NATСO та VEENAT, що містять порошок від білого до майже білого кольору.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 250 С в недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 120 капсул у пластиковому контейнері, по 1 пластиковому контейнеру у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. ТОВ “Фармацевтична компанія “Здоров’я”, Україна (пакування з упаковки “in bulk” Натко Фарма Лімітед, Індія).
Місцезнаходження. 61013,