Виробник, країна: Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія
Міжнародна непатентована назва: Imatinib
АТ код: L01XX28
Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, по 400 мг № 10х3 у блістерах
Діючі речовини: 1 таблетка містить: іматинібу мезилату у перерахунку на іматиніб - 400 мг
Допоміжні речовини: Целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, гіпромелоза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний; покриття: заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), макрогол, тальк, гіпромелоза
Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань
Показання: • Лікування дорослих та дітей з вперше діагностованим хронічним мієлолейкозом (ХМЛ).
• Лікування дорослих та дітей з хронічним мієлолейкозом у фазі бластного кризу, акселерації, а також у хронічній фазі при неефективності попередньо проведеного лікування інтерфероном альфа.
• Лікування дорослих з вперше діагностованим позитивним (з наявністю філадельфійської хромосоми в лейкоцитах) гострим лімфобластним лейкозом (Ph+ ГЛЛ) у складі хіміотерапії.
• Лікування дорослих з позитивним гострим лімфобласним лейкозом у стадії рецидиву або при стійкій толерантності (як монотерапія).
• Лікування дорослих з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (MDS/MPD), пов’язаними з генетичною перебудовою рецептору тромбоцитарного фактор росту.
• Лікування дорослих з системним мастоцитозом (СМ) при відсутності D816V c-Kit-мутацій або при відсутності даних про статус щодо c-Kit-мутації.
• Лікування дорослих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) та/або хронічною еозинофільною лейкемією (ХЕЛ).
• Лікування дорослих з неоперабельною та/або метастазуючою злоякісною стромальною пухлиною ШКТ.
• Ад’ювантна терапія після резекції стромальної пухлини ШКТ у дорослих.
• Лікування дорослих з неоперабельною, рекурентною та/або метастазуючою вибухаючою дерматофібросаркомою (DFSP).
Умови відпуску: за рецептом
Терміни зберігання: 3р.
Номер реєстраційного посвідчення: UA/9469/01/02
І Н С Т Р У К Ц I Я
для медичного застосування препарату
ГЛІВЕК®
(GLIVEC®)
Склад:
діюча речовина: imatinib;
1 таблетка містить іматинібу мезилату у перерахунку на іматиніб - 100 мг або 400 мг; допомiжнi речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, гіпромелоза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний; покриття: заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), макрогол, тальк, гіпромелоза.
Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01XX28.
Клінічні характеристики.
Показання.
· Лікування дорослих та дітей з вперше діагностованим хронічним мієлолейкозом (ХМЛ).
· Лікування дорослих та дітей з хронічним мієлолейкозом у фазі бластного кризу, акселерації, а також у хронічній фазі при неефективності попередньо проведеного лікування інтерфероном альфа.
· Лікування дорослих з вперше діагностованим позитивним (з наявністю філадельфійської хромосоми в лейкоцитах) гострим лімфобластним лейкозом (Ph+ ГЛЛ) у складі хіміотерапії.
· Лікування дорослих з позитивним гострим лімфобласним лейкозом у стадії рецидиву або при стійкій толерантності (як монотерапія).
· Лікування дорослих з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (MDS/MPD), пов’язаними з генетичною перебудовою рецептору тромбоцитарного фактор росту.
· Лікування дорослих з системним мастоцитозом (СМ) при відсутності D816V c-Kit-мутацій або при відсутності даних про статус щодо c-Kit-мутації.
· Лікування дорослих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) та/або хронічною еозинофільною лейкемією (ХЕЛ).
· Лікування дорослих з неоперабельною та/або метастазуючою злоякісною стромальною пухлиною ШКТ.
· Ад’ювантна терапія після резекції стромальної пухлини ШКТ у дорослих.
· Лікування дорослих з неоперабельною, рекурентною та/або метастазуючою вибухаючою дерматофібросаркомою (DFSP).
Протипоказання. Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якого іншого компонента препарату.
Спосіб застосування та дози.
Терапію повинен проводити спеціаліст, який має досвід лікування пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові і злоякісними саркомами, залежно від нозології.
Призначені дози слід приймати перорально під час їди, запиваючи великою кількістю води. Препарат у дозах 400 – 600 мг призначають один раз на добу, тоді як препарат у добовій дозі 800 мг слід призначати по 400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.
Для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетку, вкриту оболонкою, її можна розчинити у склянці води або яблучного соку. Необхідну кількість таблеток слід опустити у відповідний об’єм рідини (приблизно 50 мл для таблетки 100 мг та 200 мл для таблетки 400 мг) і розмішати ложкою. Суспензію слід прийняти відразу після повного розчинення таблетки(ок).
Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ)
Рекомендована доза препарату Глівек® для пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі становить 400 мг на добу, для пацієнтів з ХМЛ у фазі прогресії захворювання або бластного кризу – 600 мг на добу.
Лікування повинно тривати до того часу, поки спостерігається клінічний ефект.
Питання щодо підвищення дози від 400 мг до 600 мг для пацієнтів з хронічною фазою захворювання і від 600 мг до максимальної дози 800 мг для пацієнтів з захворюванням у фазі прогресування або бластного кризу може бути розглянутим за умови відсутності тяжких побічних ефектів, вираженої нейтропенії або тромбоцитопенії, що не пов’язані з основним захворюванням і при наступних станах: прогресування хвороби (на будь-якій стадії); відсутність достатньої гематологічної відповіді після 3-х місяців лікування; недостатня цитогенетична відповідь після 12-ти місяців лікування; втрата попередньо досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді.
Дозування у дітей старше 2 років повинно залежати від площі поверхні тіла (мг/м2). Для дітей з ХМЛ у хронічній та прогресуючій фазі рекомендована доза становить 340 мг/м2 на добу (не перевищуючи максимальну добову дозу 600 мг). Препарат можна призначати один раз на добу або альтернативно добову дозу ділити на 2 прийоми – вранці та ввечері. Рекомендовані дози на даний час встановлені з досвіду застосування препарату у невеликої кількості дітей. Немає досвіду застосування препарату Глівек® у дітей віком до 2 років.
Дозування при гострому лімфобластному лейкозі з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ)
Рекомендована доза препарату Глівек® для лікування дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ становить 600 мг на добу.
Дозування при мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях (MDS/MPD)
Рекомендована доза препарату Глівек® для лікування пацієнтів з MDS/MPD становить 400 мг на добу.
Дозування при системному мастоцитозі (СМ)
Рекомендована доза препарату Глівек® для лікування пацієнтів з СМ без мутації D816V c-Kit становить 400 мг на добу. Якщо статус c-Kit мутації невідомий чи неможливо отримати інформацію, можна розглянути питання про призначення препарату Глівек® у дозі 400 мг/добу пацієнтам з СМ, у яких неефективне лікування іншими засобами.
Для пацієнтів з СМ, асоційованим із еозинофілією, у разі, якщо клональна гематологічна патологія пов’язана з синтезом FIP1L1-PDGFR-альфакіназ, рекомендована початкова доза становить 100 мг на добу. Підвищення дози від 100 до 400 мг може бути розглянуто для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій при прийомі препарату і при недостатній ефективності лікування.
Дозування при ГЕС/ХЕЛ
Рекомендована доза препарату Глівек® для лікування пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ становить 400 мг на добу. Для пацієнтів з підвищеним рівенем активності FIP1L1-PDGFR-альфакіназ, рекомендована початкова доза становить 100 мг на добу. Підвищення дози від 100 мг до 400 мг може бути розглянуто для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.
Дозування при стромальних пухлинах ШКТ
Рекомендована доза препарату Глівек® для лікування пацієнтів з неоперабельною та/або метастатичною злоякісною стромальною пухлиною ШКТ становить 400 мг на добу. Підвищення дози від 400 мг до 600 або 800 мг може бути розглянуто для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.
Лікування препаратом Глівек® у пацієнтів зі стромальною пухлиною ШКТ слід продовжувати до того часу, поки не спостерігається прогресування захворювання. Рекомендована доза препарату Глівек® для ад’ювантного лікування дорослих пацієнтів після резекції стромальної пухлини ШКТ становить 400 мг на добу. При ад’ювантному лікуванні даних про тривалість застосування препарату Глівек® немає.
Дозування при вибухаючій дерматофібросаркомі (DFSP).
Рекомендована доза препарату Глівек® для лікування пацієнтів з DFSP становить 800 мг на добу.
Корекція дози при розвитку побічних ефектів.
Негематологічні побічні ефекти.
У випадку розвитку тяжких негематологічних побічних ефектів при застосуванні препарату Глівек®, слід припинити лікування до покращання стану пацієнта. Пізніше лікування може бути продовжене, з урахуванням тяжкості побічних ефектів, що спостерігались при попередньому дозуванні.
При рівні білірубіну в 3 рази вищому за верхню межу норми (або при підвищенні рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів від верхньої межі норми), слід припинити застосування препарату Глівек® до того часу, коли буде спостерігатись зниження білірубіну до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 1,5 разів, а трансаміназ – до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 2,5 разів. Лікування препаратом Глівек® може бути продовжене у знижених добових дозах. Для дорослих дозу слід знижувати від 400 до 300 мг/добу або від 600 до 400 мг/добу, а для дітей – від 340 до 260 мг/м2 на добу.
Гематологічні побічні ефекти
При розвитку вираженої нейтропенії і тромбоцитопенії рекомендовано знизити дозу препарату або припинити лікування, як вказано в нижченаведеній таблиці.
|
СМ, асоційований з еозинофілією, і ГЕС/ХЕЛ з синтезом FIP1L1-PDGFR-альфа кінази (початкова доза 100 мг) |
АКН <1,0 x109/л та/або тромбоцитів <50 x109/л |
1. Припинити лікування препаратом Глівек® до того часу, коли АКН ³1,5 x109/л і тромбоцитів ³75 x109/л.
2. Продовжити лікування препаратом Глівек® в попередній дозі (тобто, у дозі до розвитку тяжкої побічної реакції). |
|
Хронічна фаза ХМЛ, MDS/MPD, СМ, ГЕС/ХЕЛ і стромальна пухлина ШКТ (початкова доза 400 мг) |
АКН <1,0 x109/л
та/або тромбоцити
< 50 x109/л |
1. Припинити лікування препаратом Глівек® до того часу, коли АКН ³1,5 x109/л і тромбоцитів ³75 x109/л.
2. Продовжити лікування препаратом Глівек® в попередній дозі (тобто, у дозі до розвитку тяжкої побічної реакції).У випадку повторення АКН <1,0 x109/л та/або тромбоцитів <50 x109/л, повторити крок 1 і продовжити лікування Препаратом Глівек® у дозі 300мг. |
|
Діти старше 2 років, хронічна фаза ХМЛ
(в дозі 340 мг/м2) |
АКН <1,0 x109/л та/або тромбоцити <50 x109/л |
1. Припинити лікування препаратом Глівек® до того часу, коли АКН ³1,5 x109/л і тромбоцитів ³75 x109/л.
2. Продовжити лікування препаратом Глівек® в попередній дозі (тобто, у дозі до розвитку тяжкої побічної реакції).
3. У випадку повторення АКН <1,0 x109/л та/або тромбоцитів <50 x109/л, повторити крок 1 і продовжити лікування Препаратом Глівек® у дозі 260 мг/м2 |
|
Фаза прогресування і бластного кризу при ХМЛ, Ph+ ГЛЛ
(початкова доза 600 мгc) |
aАКН <0,5 x109/л та/або тромбоцити <10 x109/л |
1. Перевірити зв'язок цитопенії з лейкемією (пункція або біопсія кістового мозку)
2. Якщо цитопенія не пов’язана з лейкемією, знизити дозу Препарату Глівек® до 400 мгb.
3. Якщо цитопенія зберігається протягом 2-х тижнів, знизити дозу до 300 мгd.
4. Якщо цитопенія зберігається протягом 4-х тижнів і не пов’язана з лейкемією, припинити прийом Препарату Глівек® до досягнення рівню АКН ³1x109/л і тромбоцитів ³20 x109/л, потім продовжити в дозі 300 мгd. |
|
DFSP
(початкова доза 800 мг) |
АКН <1,0 x109/л та/або тромбоцитів <50 x109/л |
1. Припинити лікування препаратом Глівек® до того часу, коли АКН ³1,5 x109/л і тромбоцитів ³75 x109/л.
2. Продовжити лікування препаратом Глівек® в попередній дозі (тобто, у дозі до розвитку тяжкої побічної реакції).
3. У випадку повторення АКН <1,0 x109/л та/або тромбоцитів <50 x109/л, повторити крок 1 і продовжити лікування Препаратом Глівек® у дозі 400 мг. |
|
АКН = абсолютна кількість нейтрофілів
aспостерігається через, щонайменше, місяць лікування
b або 260 мг/м2 у дітей
c або 340 мг/м2 у дітей
d або 200 мг/м2 у дітей |
||
Порушення функції печінки
Іматиніб метаболізується, головним чином, у печінці. Пацієнтам з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій добовій дозі 400 мг. При непереносимості дозу можна зменшити.
Порушення функції нирок
Іматиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначній кількості. Оскільки нирковий кліренс іматинібу незначний, у пацієнтів з порушенням функції нирок зниження кліренсу препарату у незміненому вигляді не спостерігається. Пацієнтам з легким або помірним порушенням функції нирок препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій стартовій дозі 400 мг. Хоча даних недостатньо, пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок та тим, кому проводять діаліз, препарат також призначають у початковій дозі 400 мг. Однак, таким пацієнтам препарат призначають з обережністю. Дозу можна зменшити при непереносимості препарату, або підвищити при недостатній ефективності.
Пацієнти літнього віку
У клінічних дослідженнях, що включали 20% пацієнтів у віці 65 років та старших, особливостей у фармакокінетиці препарату, пов’язаних з віком, не спостерігалось. Спеціальних рекомендацій щодо дозування у пацієнтів літнього віку не потрібно.
Побiчні реакції. Пацієнти з термінальною стадією злоякісного процесу можуть знаходитись у такому стані, при якому важко оцінити причинний зв'язок побічних ефектів через наявність великої кількості симптомів основного захворювання, його прогресування і одночасного призначення багатьох препаратів.
Глівек®, загалом, переноситься добре при тривалому пероральному застосуванні у пацієнтів з ХМЛ, в тому числі у дітей. У більшості дорослих пацієнтів виникали побічні ефекти, але найчастіше від легких до помірно виражених, а в клінічних дослідженнях відміна прийому препарату з причини розвитку побічних реакцій спостерігалась у 2,4% пацієнтів з вперше діагностованим захворюванням, у 4% пацієнтів з пізньою хронічною фазою захворювання після неефективності інтерферонотерапії і у 5% пацієнтів з бластним кризом після неефективності інтерферонотерапії. У дослідженні гастроінтестинальної стромальної пухлини (ГІСП) (B2222), Глівек® біло відмінено 4% пацієнтів з причини розвитку побічних реакцій.
Побічні реакції були подібні при всіх показаннях, з двома виключеннями. Менше випадків мієлосупресії у хворих з (ГІСП) і внутрішньопухлинні кровотечі спостерігались тільки у хворих з (ГІСП). Найчастіше повідомлялось про наступні побічні ефекти, пов’язані з застосуванням препарату: легка нудота, блювання, діарея, міалгія, судоми м’язів і висип, що були легко контрольованими. Поверхневі набряки спостерігались в усіх дослідженнях і характеризувались переважно як періорбітальні набряки або набряки нижніх кінцівок. Однак, рідко спостерігались виражені набряки, що потребувало застосування діуретиків та інших підтримуючих засобів або зниження дози препарату Глівек®.
Загальна частота розвитку всіх побічних реакцій і частота розвитку тяжких побічних реакцій була подібною в групах, де приймали препарат у дозах 400 і 800 мг, за виключенням набряку, про що повідомлялось частіше в групі 800 мг в ході дослідження у пацієнтів з неоперабельною або метастатичною злоякісною стромальною пухлиною ШКТ (дослідження SWOG, EORTC).
При застосуванні іматинібу в комбінації з високодозовою хіміотерапією у пацієнтів з Ph+ГЛЛ спостерігалась транзиторна печінкова токсичність, що характеризувалась підвищенням трансамінази та гіпербілірубунемією.
Різні побічні ефекти, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легень і швидке збільшення маси тіла з/без поверхневих набряків, всі разом можуть бути визначені як затримка рідини в організмі. Ці побічні ефекти можуть, як правило, зникати при тимчасовому припиненні прийому препарату Глівек® та/або при застосуванні діуретиків та/або інших відповідних підтримуючих засобів. Однак, рідко ці ефекти можуть бути тяжкими або загрожувати життю.
Побічні реакції класифіковано за частотою, починаючи з найчастіших, використовуючи наступні умовні позначення: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10,000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10,000), включаючи поодинокі випадки.
Побічні реакції та частота, з якою про них повідомлялось у дослідженнях, що проводились для реєстрації показань ХМЛ і стромальна пухлина ШКТ:
Інфекції та інвазії: нечасто – herpes zoster, herpes simplex, ринофарингіт, пневмонія1, синусит, флегмона, інфекції верхнього відділу дихальних шляхів, грип, інфекції сечовивідного тракту, гастроентерит, сепсис; рідко – грибкова інфекція.
Порушення функції системи крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; часто – панцитопенія, фебрильна нейтропенія; нечасто – тромбоцитемія, лімфопенія, пригнічення функції кісткового мозку, еозинофілія, лімфаденопатія; рідко – гемолітична анемія.
Порушення метаболізму та обміну речовин: часто – анорексія; нечасто – гіпокаліємія, підвищення апетиту, гіпофосфатемія, зниження апетиту, зневоднення, подагра, гіперурикемія, гіперглікемія, гіперкальціємія, гіпонатріємія; рідко – гіперкаліємія, гіпомагніємія.
Порушення психіки: часто – безсоння, нечасто – депресія, зниження лібідо, тривожність; рідко – сплутаність свідомості.
Порушення функції нервової системи: дуже часто – головний біль2, часто – запаморочення, парестезія, порушення смакових відчуттів, гіпестезія; нечасто – мігрень, сонливість, непритомність, периферична нейропатія, погіршення пам’яті, ішіас, синдром втомлених ніг, темор, крововилив у мозок; рідко – підвищення внутрішньочерепного тиску, судоми, неврит зорового нерву.
Порушення функції зору: часто – набряк повік, посилення сльозовиділення, кон’юнктивальні геморагії, кон’юнктивіт, сухість очей, нечіткість зору; нечасто – відчуття подразнення в очах, біль в очах, орбітальний набряк, геморагії склери, геморагії сітківки, блефарит, набряк макули; рідко – катаракта, глаукома, папілоедема.
Порушення функції слуху та лабіринту: нечасто – вертиго, звін у вухах, втрата слуху.
Порушення функції серця: нечасто – пальпітація, тахікардія, застійна серцева недостатність3, набряк легень; рідко – аритмія, фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, стенокардія, перикардіальний випіт.
Порушення функції судинної системи4: часто – відчуття припливу крові, геморагії; нечасто – гіпертензія, гематома, відчуття холоду в кінцівках, артеріальна гіпотензія, феномен Рейно.
Порушення функції системи дихання, органів грудної клітки та середостіння: часто – диспное, носова кровотеча, кашель; нечасто – плевральний випіт5, фаринголарингеальний біль, фарингіт; рідко – плевритний біль, фіброз легень, легенева гіпертензія, легенева кровотеча.
Порушення функції ШКТ: дуже часто – нудота, діарея, блювання, диспепсія, абдомінальний біль6; часто – метеоризм, здуття живота, гастроезофагеальний рефлюкс, запор, сухість і роті, гастрит; нечасто – стоматит, виразки ротової порожнини, кровотеча з шлунково-кишкового тракту7, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання з кров'ю, хейлит, дисфагія, панкреатит; рідко – коліт, кишкова непрохідність, запальні процеси в кишечнику.
Порушення функції гепатобіліарної системи: часто – підвищення рівня печінкових ферментів; нечасто – гіпербілірубінемія, гепатит, жовтяниця; рідко – печінкова недостатність9, некроз печінки9
Шкіра та підшкірна клітковина: дуже часто – періорбітальний набряк, дерматит/екзема/висип; часто – свербіж, набряк обличчя, сухість шкіри, еритема, алопеція, нічна пітливість, реакція фоточутливості; нечасто – пустульозний висип, посилена пітливість, уртикарії, екхимоз, підвищена схильність до крововиливів, гіпотрихоз, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний дерматит, ламкість нігтів, фолікуліт, петехії, псоріаз, пурпура, гіперпігментація шкіри, бульозний висип; рідко – гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа), зміна кольору нігтів, ангіоневротичний набряк, везикулярний висип, мультиформная еритема, лейкоцитокластичний васкуліт, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульозний висип.
Порушення функції опорно-рухового апарату та сполучної тканини: дуже часто – м’язовий спазм і судоми, біль у м’язах та кістках, в тому числі міалгія, артралгія, біль у кістках8, часто – припухлість суглобів; нечасто – скутість в суглобах і м’язах; рідко – м’язова слабкість, артрит.
Порушення функції нирок та сечовивідного тракту: нечасто – біль в області нирок, гематурія, гостра ниркова недостатність, підвищена частота сечовипускань.
Порушення функції репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – гінекомастія, еректильна дисфункція, менорагія, порушення менструального циклу, порушення статевої функції, біль у сосках, збільшення молочних залоз, набряк мошонки.
Загальні порушення та пов’язані зі способом введення препарату: дуже часто – затримка рідини і набряк, втомлюваність; часто – слабкість, підвищення температури тіла, анасарка, озноб, тремтіння; нечасто – біль у грудях, нездужання.
Дослідження: дуже часто – збільшення маси тіла; часто – зменшення маси тіла; нечасто – підвищення креатиніну в крові, підвищення креатинфосфокінази у крові, підвищення лактатдегідрогенази у крові, підвищення лужної фосфатази у крові; рідко – підвищення амілази у крові.
Про наступні реакції повідомлялось при постмаркетингових спостереженнях і при проведенні додаткових досліджень застосування препарату Глівек®. Вони включають як спонтанні повідомлення, так і повідомлення про серйозні побічні ефекти, що спостерігались у менших дослідженнях чи тих, що проводяться, а також у розширених програмах. Оскільки невідома величина групи хворих, у якій спостерігались побічні ефекти, не завжди є можливість правильно оцінити їх частоту або встановити причинний зв'язок з прийомом іматинібу.
Порушення функції нервової системи: нечасто – набряк мозку.
Порушення функції зору: рідко – крововилив у скловидне тіло.
Порушення функції серця: рідко – перикардит, тампонада серця.
Порушення функції судинної системи: нечасто – тромбоз/емболія; дуже рідко – анафілактичний шок.
Порушення функції системи дихання, органів грудної клітки та середостіння: нечасто – гостра респіраторна недостатністьа, інтерстиціальні захворювання легень.
Порушення функції ШКТ: нечасто – непрохідність кишечнику/обструкція кишечнику, кровотеча з пухлини/некроз пухлини, гастроінтестинальна перфораціяв, рідко – дивертикуліт.
Шкірна та підшкірна клітковина: рідко – лихеноїдний кератоз, червоний плескатий лишай; дуже рідко – токсичний епідермальний некроліз.
Порушення функції м’язово-скелетної системи та сполучної тканини: рідко – аваскулярний некроз/остеонекроз кульшового суглобу, рабдоміоліз/міопатія.
Порушення функції репродуктивної системи: геморагічне жовте тіло, геморагічна кіста яєчника.
Відхилення лабораторних показників
Гематологія
Цитопенія при ХМЛ: зокрема нейтропенія і тромбоцитопенія спостерігались у всіх дослідженнях, з тенденцією до більшої частоти виникнення при прийомі препарату у високих дозах, ³750 мг. Однак частота розвитку цитопенії також залежала від стадії захворювання. У пацієнтів з вперше діагностованим ХМЛ цитопенія спостерігалась з меншою частотою, ніж у інших пацієнтів з ХМЛ.
1Про розвиток пневмонії найчастіше повідомлялось у пацієнтів з видозміненим ХМЛ та у пацієнтів з ГІСП.
2Про головний біль найчастіше повідомлялось у пацієнтів з ГІСП.
3На основі визначення пацієнт-років, порушення функції серця, в тому числі застійна серцева недостатність, найчастіше спостерігались у пацієнтів з видозміненим ХМЛ, ніж у пацієнтів з хронічною фазою ХМЛ.
4Відчуття припливу крові найчастіше спостерігалось у пацієнтів з ГІСП; кровотеча (гематоми, геморагії) – найчастіше у пацієнтів з ГІСП і видозміненим ХМЛ (ХМЛ-AP і ХМЛ-BC).
5Про плевральний випіт частіше повідомлялось у пацієнтів з ГІСП та у пацієнтів з видозміненим ХМЛ (ХМЛ-AP і ХМЛ-BC), ніж у пацієнтів з хронічною фазою ХМЛ.
6/7Абдомінальний біль та гастроінтестинальна кровотеча найчастіше спостерігались у пацієнтів з ГІСП.
8Біль у м’язах та кістках та подібні реакції частіше спостерігались у пацієнтів з ХМЛ, ніж у пацієнтів з ГІСП.
9 Повідомлялось про кілька фатальних випадків внаслідок розвитку печінкової недостатності та некрозу печінки.
а Про фатальні випадки повідомлялось у пацієнтів з термінальною стадією захворювання, тяжкими інфекціями, вираженою нейтропенією та іншими серйозними супутніми станами.
в Повідомлялось про кілька фатальних випадків при розвитку перфорації ШКТ.
Частота розвитку нейтропенії ІІІ або IV ступеня (АКН <1,0 x109/л) і тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів <50 x109/л) була в 4 і 6 разів вищою при бластному кризі і при фазі прогресування (від 59 до 64% і від 44 до 63% щодо нейтропенії та тромбоцитопенії, відповідно) у порівнянні з вперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі (16,7% - нейтропенія і 8,9% - тромбоцитопенія). При вперше діагностованому ХМЛ у хронічній фазі нейтропенія IV ступеня (АКН <0,5 x109/л) і тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів <10x 109/л) спостерігались у 3,6% і <1% пацієнтів, відповідно. Середня тривалість епізодів нейтропенії і тромбоцитопенії становить від 2 до 3 тижнів і від 3 до 4 тижнів, відповідно. При таких станах зазвичай є ефективним зменшення дози або тимчасове припинення прийому препарату Глівек®, і рідко – відміна препарату. У дітей з ХМЛ: токсичними проявами, що найчастіше спостерігались, були цитопенія ІІІ або IV ступеня, що характеризувалась нейтропенією, тромбоцитопенією і анемією. Ці прояви найчастіше спостерігались протягом кількох перших місяців лікування.
У пацієнтів з неоперабельною або метастатичною злоякісною стромальною пухлиною ШКТ (дослідження В2222), про розвиток анемії ІІІ і IV ступеня повідомлялось у 5,4% і 0,7% пацієнтів, відповідно, що могла бути пов’язана з гастроінтестинальною або внутрішньо пухлинною кровотечею у деяких пацієнтів. Нейтропенія ступеня ІІІ і IV спостерігалась у 7,5% і 2,7% пацієнтів, відповідно, а тромбоцитопенія ступеня 3 – у 0,7% пацієнтів. У жодного з пацієнтів не спостерігалось тромбоцитопенії IV ступеня.
Зменшення кількості лейкоцитів і нейтрофілів спостерігалось, в основному, протягом перших шести тижнів лікування, з рівнями, що потім залишались відносно стабільними.
Біохімічний аналіз
Виражене підвищення рівню трансаміназ (<5%) або білірубіну (<1%) спостерігалось у пацієнтів з ХМЛ і, зазвичай, для нормалізації стану було достатньо зменшення дози або тимчасового припинення прийому препарату (середня тривалість таких епізодів становила приблизно 1 тиждень). Препарат відміняли з причини порушення лабораторних показників у менше ніж 1% пацієнтів з ХМЛ. У 6,8% пацієнтів зі стромальною пухлиною ШКТ (дослідження В2222) спостерігалось підвищення АЛТ ІІІ або IV ступеня і у 4,8% - підвищення АСТ ступеня ІІІ або IV . Підвищення рівню білірубіну спостерігалось менше ніж у 3% пацієнтів.
Повідомлялось про випадки розвитку цитолітичного і холестатичного гепатиту і печінкової недостатності, у деяких пацієнтів з фатальними наслідками.
Передозування.
Інформація про випадки прийому препарату в дозах, що перевищують терапевтичні, обмежена. Повідомлялось (спонтанно або згадувалось у літературі) про поодинокі випадки передозування препарату Глівек®. Як правило, наслідки, про які повідомлялось в таких випадках, були оборотними. У випадку передозування пацієнта слід обстежити і призначити відповідну підтримуючу терапію.
Передозування у дорослих.
Від 1200 до 1600 мг (тривалістю від 1 до 10 днів): нудота, блювання, діарея, висип, еритема, набряк, припухлість, втомлюваність, м’язові спазми, тромбоцитопенія, панцитопения, абдомінальний біль, головний біль, зниження апетиту.
Від 1800 до 3200 мг (тривалістю 6 днів у випадку прийому 3200 мг на добу): слабкість, міалгія, підвищення рівню креатинфосфокінази, білірубіну, гастроінтестинальний біль.
6400 мг (разова доза): у випадку одного пацієнта (дані з літератури) спостерігались: нудота, блювання, абдомінальний біль, гарячка, припухлість обличчя, зменшення кількості нейтрофільних лейкоцитів, підвищення рівню трансаміназ.
Від 8 до 10 г (разова доза): блювання і гастроінтестинальний біль.
Передозування у дітей.
У трирічного хлопчика, який прийняв разово 400 мг, спостерігались: блювання, діарея, анорексія; у випадку іншого трирічного хлопчика після разового прийому препарату у дозі 980 мг - зменшення кількості лейкоцитів, діарея.
Застосування в період вагітності або годування груддю.
Вагітність. Немає відповідних даних про застосування препарату Глівек® у вагітних жінок. Однак, дослідження у тварин виявили репродуктивну токсичність, а потенційний ризик для плоду невідомий. Глівек® не слід призначати в період вагітності, за виключенням життєвих показань. Якщо препарат призначено в період вагітності, пацієнт повинен бути проінформований щодо потенційного ризику для плоду.
Жінкам дітородного віку слід рекомендувати застосовувати ефективні протизаплідні засоби протягом періоду лікування.
Годування груддю. Невідомо, чи екскретується іматиніб в грудне молоко. У тварин іматиніб та/або його метаболіти в значній мірі екскретуються в молоко. Жінки, які приймають Глівек®, не повинні годувати груддю.
Діти. Немає досвіду застосування препарату Глівек® у дітей з ХМЛ у віці до 2-х років. Обмежений досвід застосування препарату Глівек® у дітей віком до 3-х років при інших показаннях.
Особливостi застосування. Глівек® слід приймати під час їди і запивати великою кількістю води, щоб мінімізувати ризик розвитку порушень з боку ШКТ.
При призначенні препарату Глівек® одночасно з іншими препаратами існує потенційний ризик взаємодії. У одного пацієнта, який приймав парацетамол при підвищенні температури тіла, причиною смерті була гостра печінкова недостатність. Хоча етіологія на даний час невідома, парацетамол слід приймати з особливою обережністю.
Повідомлялось про клінічні випадки розвитку гіпотиреозу у пацієнтів з замісною терапію левотироксином після тиреоїдектомії, протягом лікування препаратом Глівек®. У таких пацієнтів потрібно часто перевіряти рівні ТТГ.
У пацієнтів з порушенням функції печінки (легка, помірна, тяжка форми) слід ретельно перевіряти рівні показників периферичної крові та ферментів печінки.
При призначенні іматинібу в поєднанні з хіміотерапією у високих дозах, спостерігається транзиторна печінкова токсичність, що характеризується підвищенням рівню трансаміназ і гіпербілірубінемією. Крім того, рідко повідомлялось про гостру печінкову недостатність. Рекомендовано контролювати функцію печінки якщо іматиніб призначено в поєднанні з режимами лікування хіміотерапією, що також асоційовані з порушенням функції печінки.
Про випадки розвитку вираженої затримки рідини в організмі (плевральний випіт, набряк, набряк легень, асцит, поверхневі набряки) повідомлялось приблизно у 2,5% пацієнтів з вперше діагностованим ХМЛ, які приймають Глівек®. Тому пацієнтам рекомендовано регулярно перевіряти масу тіла. При раптовому швидкому збільшенні маси тіла слід провести ретельне обстеження і, за необхідності, призначити відповідне лікування. В клінічних дослідженнях такі випадки з частіше спостерігались у літніх пацієнтів і пацієнтів з захворюваннями серця в анамнезі.
За станом пацієнтів з захворюваннями серця або факторами ризику щодо розвитку серцевої недостатності слід уважно спостерігати; пацієнтів з ознаками або симптомами серцевої недостатності слід обстежити і призначити лікування.
У пацієнтів з синдромом гіпереозинофілії і порушенням функції серця: окремі випадки розвитку кардіогенного шоку/порушення функції лівого шлуночка були пов’язані з початком лікування іматинібом. Повідомлялось, що при призначенні системних стероїдів, використанні системи підтримання кровообігу та при тимчасовому припиненні прийому іматинібу, такі стани були оборотними.
Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання та системний мастоцитоз можуть бути асоційовані з високим рівнем еозинофілів. Тому слід робити ЕКГ та визначати рівень тропоніну в сироватці крові у пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ, а також у пацієнтів з MDS/MPD або СМ, асоційованими з високими рівнями еозинофілів. Якщо є порушення, слід розглянути призначення з профілактичною ціллю системних стероїдів (1 або 2 мг/кг) тривалістю 1 або 2 тижні одночасно з іматинібом (на початку лікування).
У фазі III дослідження з участю пацієнтів з неоперабельною або метастатичною злоякісною стромальною пухлиною ШКТ, у 211 пацієнтів (12,9%) повідомлялось про крововилив ступеня тяжкості 3/4. У фазі II дослідження з участю пацієнтів з неоперабельною або метастатичною злоякісною стромальною пухлиною ШКТ (дослідження В2222), у 8 пацієнтів (5,4%) спостерігалась ШКТ-кровотеча і у 4-х пацієнтів (2,7%) – кровотеча в місці розташування пухлини. Спостерігались як внутрішньочеревні, так і внутрішньопечінкові пухлинні кровотечі, що залежало від анатомічного розташування пухлини. У пацієнтів з пухлинами ШКТ можуть виникати гастроінтестинальні кровотечі.
Лабораторні аналізи
Протягом лікування препаратом Глівек® слід регулярно робити загальний аналіз крові. При прийомі препарату Глівек® у пацієнтів з ХМЛ спостерігається розвиток нейтропенії або тромбоцитопенії. Однак, частота розвитку цитопенії залежить від стадії основного захворювання і найчастіше цитопенія спостерігається у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації або бластного кризу, в порівнянні з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі. Лікування препаратом Глівек® можна припинити або зменшити дозування згідно з рекомендаціями розділу «Дозування та спосіб застосування».
Показники функції печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза) слід регулярно контролювати у пацієнтів, які приймають Глівек®. Згідно рекомендаціям розділу «Дозування та спосіб застосування», при розвитку негематологічних побічних реакцій чи порушенні рівню вищевказаних лабораторних показників, слід припинити застосування препарату Глівек® та/або зменшити дозу.
Глівек® і його метаболіти екскретуються через нирки в незначній кількості. Як відомо, кліренс креатиніну зменшується з віком, а вік не впливає значним чином на кінетику препарату Глівек®. У пацієнтів з погіршеною функцією нирок рівень іматинібу в плазмі крові дещо вищий, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок (можливо з причини підвищеного рівня альфа-кислого глікопротеїну, що є іматинібзв’язуючим протеїном у таких пацієнтів).
Немає взаємозв’язку між прийомом іматинібу та рівнем порушення функції нирок, що встановлено при визначенні кліренсу креатиніну у пацієнтів з легкою (кліренс креатиніну (КК) від 40 до 59 мл/хв) та тяжкою (КК <20 мл/хв) формами ниркової недостатності. Однак, як рекомендовано у розділі «Спосіб застосування та дози», початкові дози іматинібу можна зменшити при непереносимості.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Хоча повідомлень не отримано, пацієнти повинні знати про можливість розвитку таких побічних ефектів як запаморочення або нечіткість зору при застосуванні іматинібу. Тому слід рекомендувати дотримуватись обережності при керуванні автотранспортом та механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Препарати, що можуть впливати на концентрацію іматинібу в плазмі крові
Препарати, що можуть підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові
Діючі речовини, що інгібують активність ізоензиму CYP3A4 системи цитохрому P450 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин) можуть знижувати метаболізм і підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові. Спостерігалось значне підвищення показників (середнє Cmax і AUC іматинібу на 26% і 40%, відповідно) у здорових добровольців при призначенні іматинібу одночасно з разовою дозою кетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід з обережністю призначати Глівек® одночасно з інгібіторами CYP3A4.
Препарати, що можуть знижувати концентрацію іматинібу в плазмі крові
Діючі речовини, що є індукторами активності CYP3A4 можуть посилювати метаболізм і знижувати концентрації іматинібу в плазмі крові. Одночасне призначення з індукторами CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал або препарати звіробою) може значно знижувати ефективність препарату Глівек®.
При попередньому призначенні 14 здоровим добровольцям багаторазових доз рифампіну (по 600 мг щоденно протягом 8 діб) з наступним разовим призначенням препарату Глівек® у дозі 400 мг, спостерігалось підвищення кліренсу перорально прийнятої дози препарату Глівек® в 3,8 разів (90% довірчий інтервал = в 3,5 – 4,3 разів), що призвело до середнього зниження максимальної концентрації (Cmax), значення площі під кривою «концентрація-час» від 0 до 24 годин (AUC0-24) і значення площі під кривою «концентрація-час» від 0 до ∞ (AUC0-∞) на 54%, 68% і 74%, відповідно, в порівнянні з відповідними показниками при режимі без призначення рифампіну перед застосуванням Глівеку®. Подібні результати спостерігались у пацієнтів зі злоякісною пухлиною – гліомою, які приймали Глівек під час застосування ензиміндукуючих протиепілептичних препаратів, таких як карбамазепін, окскабазепін, фенітоїн, фосфенітоїн, фенобарбітал, примідон. AUC іматинібу у плазмі крові знижувалось на 73% в порівнянні з пацієнтами, що не приймали ензим-індукуючих протиепілептичних препаратів. В двох опублікованих дослідженнях щодо одночасного призначення іматинібу і препаратів, що містять звіробій, спостерігалось зменшення AUC Глівек®у на 30 – 32%. У пацієнтів, яким було призначено рифампін або інші індуктори CYP3A4, слід розглянути застосування альтернативних засобів, що мають менший ензим-індукуючий потенціал.
Препарати, концентрація яких може змінюватись при застосуванні препарату Глівек®
Іматиніб підвищує середнє значення Cmax і AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 і 3,5 разів, відповідно, що вказує на інгібіцію CYP3A4 іматинібом. Тому слід з обережністю призначати Глівек® і субстрати CYP3A4 з вузьким терапевтичним вікном (наприклад, циклоспорин або промозид).
Глівек® може підвищувати концентрацію в плазмі крові інших препаратів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, триазолобензодіазепіни, дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів, певні інгібітори HMG-CoA редуктази, такі як статини та ін.).
Іматиніб також інгібує активність CYP2C9 і CYP2C19 in vitro. Спостерігалась пролонгація PT після одночасного призначення варфарину. Тому, при призначенні кумаринів слід проводити нетривалий моніторинг PT на початку та наприкінці лікування препаратом Глівек® і при зміні дозування. Альтернативно, слід обдумати призначення низькомолекулярного гепарину.
In vitro, Глівек® інгібує активність ізоензиму CYP2D6 цитохрому P450 при концентраціях, подібних до тих, що впливають на активність CYP3A4. Іматиніб у дозі 400 мг, 2 рази на добу, виявляє слабкий інгібуючий вплив на CYP2D6-опосередкований метаболізм метопрололу, з підвищенням Cmax і AUC метопрололу приблизно на 23%. Одночасне призначення іматинібу і субстратів CYP2D6, таких як метопролол, не призводить до виникнення факторів ризику взаємодії між препаратами, тому корекція дози не потрібна.
In vitro, Глівек® інгібує О-глюкуронідацію парацетамолу/ацетамінофену (Ki значення 58,5 мкмоль/л при терапевтичних рівнях).
Фармакологiчнi властивостi.
Фармакодинаміка. Іматиніб є інгібітором протеїнтирозинкінази, який сильно пригнічує Bcr-Abl тирозинкіназу. Ця сполука вибірково пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у позитивних Abl клітинних лініях, а також у щойно уражених лейкозних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми при хронічному позитивному мієлолейкозі (Rh+) і гострому лімфоїдному лейкозі. У дослідженнях утворень колоній з використанням зразків периферичної крові і кісткового мозку ex vivo іматиніб продемонстрував вибіркове інгібування Bcr-Abl позитивних колоній у хворих на хронічний мієлолейкоз (ХМЛ). In vivo сполука виявляє протипухлинну активність при монотерапії на моделі Bcr-Abl- позитивних клітин пухлини у тварин.
Крім того, іматиніб є сильним інгібітором рецептора тирозинкінази відносно тромбоцитарного фактора росту (ТФР) і фактора ембріональної клітини (ФЕК), с-Кit і пригнічує ТФР- та ФЕК-опосередковані зміни з боку клітин. Іn vitro іматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз в клітинах шлунково-кишкової стромальної пухлини (GIST), що виражається в активації мутації kit.
Конститутивна активація рецептора ТФР або Bcr-Abl тирозинкінази є результатом інтеграції з різноманітними білками або стимуляції синтезу ТФР, що були залучені у патогенез MDS/MPD (мієлодиспластичних/мієлопроліферативних) захворювань, HES/CEL (гіпереозинофілічного синдромома/хронічної езозинофілійної лейкемії) і неоперабельних рекурентних і/або метастазуючих DFSP (вибухаючих дерматофібросарком). Іматиніб інгібує сигнал до проліферації клітин, що супроводжують дезактивований ТФР та діяльність Bcr-Abl тирозинкінази.
Ефективність препарату обумовлена загальною швидкістю гематологічної та цитогенетичної відповіді у хворих на хронічний мієлолейкоз (ХМЛ), гострий лімфобластний лейкоз (Rh+-ГЛЛ), MDS/MPD, DFSP та об’єктивною швидкістю відповіді у пацієнтів із злоякісними пухлинами строми органів травного тракту.
Ефективність Препарату Глівек® базується на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді на лікування та тривалості життя без прогресування хвороби при ХМЛ, на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді при Ph+-ГЛЛ, MDS/MPD та на об’єктивних відповідях при GIST та DFSP.
Фармакокінетика. Дія препарату була вивчена при одноразовому введенні в діапазоні доз від 25 до 1000 мг через добу, 7 і 28 діб.
Всмоктування. Біодоступність препарату становить у середньому 98 %. Коефіцієнт варіації для показника площі під кривою „концентрація-час” становить 40-60 %. При прийомі препарату з їжею, яка має високий вміст жирів, порівняно з прийомом натщесерце відмічається незначне зниження ступеня всмоктування.
Розподіл. За даними in vitro, при клінічно значущих концентраціях іматинібу його зв’язування з білками плазми крові становить 95 % (головним чином, з альбуміном і кислим α-глікопротеїдом, незначною мірою з ліпопротеїдом).
Виведення. Після застосування per os 14С-міченого іматинібу за 7 діб виводиться з калом 68 % від введеної дози, а із сечею – 13 % від дози. У незміненому вигляді виводиться близько 25 % дози (20 % з калом та 5 % із сечею). Решта препарату виводиться у вигляді метаболітів.
Період напіввиведення іматинібу у здорових добровольців становить близько 18 годин. У діапазоні доз від 25 до 1000 мг відмічена пряма лінійна залежність AUC від величини дози.
Фармацевтичні характеристики.
Основнi фiзико-хiмiчнi властивості:
Таблетки, вкриті оболонкою, 100 мг: від дуже темно-жовтого до коричнево-помаранчевого кольору, круглі, двоопуклі, зі скошеними краями, з написом “NVR” на одному боці та “ SA” і рискою - на іншому.
Таблетки, вкриті оболонкою, 400 мг: від дуже темно-жовтого до коричнево-помаранчевого кольору, овальні, двоопуклі, зі скошеними краями, з написом “NVR” на одному боці та “SL” - на іншому.
Термiн придатності.
3 роки.
Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30oС в оригінальній упаковці, в недоступному для дітей місці.
Упаковка. Таблетки 100 мг по 60 шт. в упаковці. Таблетки 400 мг по 30 шт. в упаковці.
Категорія вiдпуску. За рецептом.
Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ.
Місцезнаходження. Шаффхаусерштрассе,