Виробник, країна: Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди
Міжнародна непатентована назва: Raltegravir
АТ код: J05AX08
Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, по 400 мг № 60
Діючі речовини: 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 400 мг ралтегравіру
Допоміжні речовини: Целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, кальцію гідрофосфат безводний, гідроксипропілметилцелюлоза, полоксамер, натрію стеарилфумарат, магнію стеарат;
оболонка таблетки: Опадрай сірий (спирт полівініловий частково гідролізований, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), оксид заліза чорний (Е 172)).
Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати
Показання: Лікування дорослих пацієнтів з ВІЛ-1 інфекцією у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.
Умови відпуску: за рецептом
Терміни зберігання: 2р
Номер реєстраційного посвідчення: UA/9325/01/01
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ІСЕНТРЕСС
(ISENTRESS)
Склад:
діюча речовина: ралтегравір;
1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 400 мг ралтегравіру;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, кальцію гідрофосфат безводний, гідроксипропілметилцелюлоза, полоксамер, натрію стеарилфумарат, магнію стеарат;
оболонка таблетки: Опадрай сірий (спирт полівініловий частково гідролізований, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), оксид заліза чорний (Е 172)).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група.
Противірусні засоби для системного застосування.
Код АТС J05A Х08.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування дорослих пацієнтів з ВІЛ-1 інфекцією у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату. Дитячий вік до 16 років.
Спосіб застосування та дози.
Для перорального застосування. Лікування препаратом Ісентресс повинен проводити лікар, який має достатній досвід терапії ВІЛ-інфекції. Ісентресс слід призначати у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Застосування ралтегравіру пацієнтам, які раніше не лікувались антиретровірусними засобами, базується на даних дослідження, у якому препарат призначали одночасно з двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ).
Дозування
Дорослі. Рекомендована доза препарату Ісентресс – по 400 мг 2 рази на добу незалежно від прийому їжі. Вплив прийому їжі на абсорбцію ралтегравіру точно не визначений. Жувати, подрібнювати або ділити таблетки на частини не рекомендовано.
Побічні реакції.
Побічні реакції у пацієнтів, які отримували лікування цим препаратом раніше.
Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів, які отримували лікування цим препаратом раніше, наведені нижче за системами органів та частотою їх виникнення (часто – від ≥1/100 до <1/10, нечасто – від ≥1/1 000 до <1/100).
З боку серця: нечасто – шлуночкові екстрасистоли.
З боку органа слуху та лабіринту: нечасто – вертиго.
З боку органа зору: нечасто – погіршення зору.
З боку ШКТ: часто – діарея, нудота; нечасто – абдомінальний біль, здуття живота, біль у верхній частині живота, блювання, запор, відчуття дискомфорту у животі, диспепсія, метеоризм, гастрит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, сухість у роті, відрижка.
Загальний стан та порушення, пов’язані зі способом застосування препарату: часто – астенія, слабкість; нечасто – пірексія, озноб, набряк обличчя, периферичні набряки.
З боку гепатобіліарної системи: нечасто – гепатит.
З боку імунної системи: нечасто – гіперчутливість до препарату.
Інфекції та інвазії: нечасто – простий герпес, генітальний герпес, гастроентерит, інфекції верхніх відділів дихальних шляхів.
Обстеження: нечасто – збільшення маси тіла, зменшення маси тіла.
З боку метаболізму та харчування: нечасто – цукровий діабет, дисліпідемія, посилення апетиту, зниження апетиту.
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: нечасто – артралгія, міалгія, біль у спині, біль у м’язах та кістках, остеопороз, поліартрит.
З боку нервової системи: нечасто – запаморочення, периферична невропатія, парестезія, сонливість, головний біль напруги, тремор.
З боку психіки: нечасто – депресія, безсоння, тривожність.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – нефрит, нефролітіаз, ніктурія, ниркова недостатність, тубулоінтерстиціальний нефрит.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – гінекомастія.
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто – назофарингіт, бронхіт, носова кровотеча.
З боку шкіри та підшкірно-жирової тканини: нечасто – набута ліподистрофія, висип, гіпергідроз, акнеподібний дерматит, еритема, ліпогіпертрофія, підвищення потовиділення вночі, макулярний висип, макулопапулярний висип, ксеродермія, пруриго, ліпоатрофія, свербіж.
Травми, отруєння та ускладнення при проведенні процедур: ненавмисне передозування.
Побічні реакції у пацієнтів, які раніше не лікувались.
Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів, які раніше не лікувались, вказані нижче за системами органів та частотою їх виникнення (часто – від ≥1/100 до <1/10, нечасто – від ≥1/1 000 до <1/100).
З боку системи крові та лімфатичної системи: нечасто – біль у лімфатичних вузлах, нейтропенія, анемія.
З боку органа слуху та лабіринту: нечасто – дзвін у вухах, вертиго.
З боку ШКТ: часто – діарея, абдомінальний біль; нечасто – нудота, блювання, біль у верхній частині живота, диспепсія, ерозивний дуоденіт, гастроезофагеальна рефлексна хвороба.
Загальний стан та порушення, пов’язані зі способом застосування препарату: часто – слабкість, астенія; нечасто – підщелепна пухлина, пірексія.
З боку імунної системи: нечасто – синдром відновлення імунітету.
Інфекції та інвазії: нечасто – герпес зостер, гастроентерит, фолікуліт, абсцес лімфатичного вузла, грип, назофарингіт, інфекції верхніх відділів дихальних шляхів.
З боку метаболізму та харчування: нечасто – анорексія, зниження апетиту.
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: нечасто – артрит, біль у шиї.
З боку нервової системи: часто – запаморочення, головний біль; нечасто – гіперсонливість, сонливість, безсоння, погіршення пам’яті.
З боку психіки: часто – незвичні сни, нічні кошмари; нечасто – тривожність, ментальні розлади, сплутаність свідомості, депресія, глибока депресія, погіршення концентрації уваги, суїцидальні думки, психотичні порушення, суїцидальні поведінка, гострий психоз, делірій, пригнічення рівня свідомості, галюцинації, слухові галюцинації, завершений суїцид.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – нефролітіаз.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – еректильна дисфункція.
З боку шкіри та підшкірно-жирової тканини: нечасто – акне, алопеція, ураження шкіри, ліпоатрофія, висип, макуло-папулярний висип.
З боку респіраторного тракту, органів грудної клітки та середостіння: кашель.
Про розвиток раку повідомлялося у пацієнтів з/без досвіду лікування, які почали застосовувати Ісентресс у комбінації з антиретровірусними препаратами; кілька випадків – з рецидивами. Типи та показники специфічних ракових захворювань були таким, що очікувались у цій групі пацієнтів із вираженим імунодефіцитом. Ризик розвитку раку у цих дослідженнях був подібним у групі препарату Ісентресс та у групах препаратів порівняння.
Збільшення рівня креатинкінази 2-4 ступеня спостерігалося у пацієнтів, які застосовували Ісентресс. Повідомлялося про міопатію та рабдоміоліз. Препарат з обережністю застосовують пацієнтам з міопатією або рабдоміолізом в анамнезі, або які мають будь-які фактори ризику, включаючи застосування інших препаратів, що призводять до виникнення таких станів.
Повідомлялося про випадки розвитку остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючим ВІЛ-захворюванням та/або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цих випадків невідома.
Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В (HBV) та/або гепатиту С (HBC).
Загалом профіль безпеки препарату Ісентресс був подібним у пацієнтів без супутнього інфікування вірусом гепатиту В та/або гепатиту С та у пацієнтів із супутнім гепатитом В та/або С, хоча зміни показників АСТ та АЛТ були дещо вищими у останніх.
Постмаркетинговий досвід застосування
Про наступні побічні реакції повідомлялося протягом постмаркетингового періоду (незалежно від причинного зв’язку).
З боку системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: рабдоміоліз.
З боку психіки: депресія (особливо у пацієнтів з психічними захворюваннями в анамнезі), включаючи суїцидальні думки та поведінку.
З боку шкіри та підшкірно-жирової тканини: синдром Стівенса-Джонсона.
Обстеження: часто – підвищення рівня АЛТ, атипові лімфоцити, підвищення АСТ, підвищення тригліцеридів у сироватці крові; нечасто – зменшення кількості абсолютних нейтрофілів, підвищення рівня лужної фосфатази, зменшення рівня амліази крові, підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня холестерину, підвищення рівня креатиніну крові, підвищення рівня глюкози крові, підвищення рівня азоту сечовини крові, підвищення рівня креатинфосфокінази, підвищення рівня глюкози у стані натщесерце, глюкоза у сечі, підвищення рівня ЛПВЩ, підвищення рівня ліпази, підвищення рівня ЛПНЩ, зменшення кількості тромбоцитів, наявність еритроцитів у сечі, збільшення обсягу талії, збільшення маси тіла, зменшення кількості лейкоцитів.
Також, можуть спостерігатися наступні побічні реакції: контагіозний молюск, папілома шкіри, залізодефіцитна анемія, біль у лімфатичних вузлах, лімфаденопатія, кахексія, гіперфагія, полідипсія, зниження настрою, зміна настрою, панічні атаки, карпальний тунельний синдром, когнітивні порушення, дисгевзія, гіпоестезія, порушення памяті, мігрень, серцебиття, синусова тахікардія, відчуття припливів, гіпертензія, дистонія, закладеність носа, дискомфорт в аноректальній зоні, гінгівіт, глосит, біль при глотанні, гострий панкреатит, пептична виразка, ректильні геморагії, сухість шкіри, стеатоз печінки, підвищення потовиділення вночі, кропив'янка, остеопенія, симптоми менопаузи, дискомфорт у грудній клітці, відкладення жиру, відчуття тривоги.
Передозування.
Немає специфічної інформації стосовно лікування передозування препарату Ісентресс. На основі існуючих даних ралтегравір переноситься добре при застосуванні у дозах до 800 мг 2 рази на добу та при призначенні з препаратами, що підвищують експозицію препарату на 50–70 % (такі як тенофовір та атазанавір). Ралтегравір має широке терапевтичне вікно; таким чином можливість токсичного впливу у результаті передозування є обмеженою.
У випадку передозування рекомендовані стандартні підтримуючі заходи: видалення з кишкового тракту препарату, що не всмоктався, спостереження за показниками життєдіяльності (включаючи ЕКГ), підтримуюча терапія (при необхідності). Слід памятати, що ралтегравір застосовується у вигляді солі калію. Даних про ефективність діалізу препарату Ісентресс немає.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність. Немає відповідних даних щодо застосування ралтегравіру у вагітних жінок, тому препарат не слід застосовувати в період вагітності.
Період годування груддю. Невідомо чи ралтегравір проникає у грудне молоко. Жінкам не рекомендовано годувати груддю під час лікування препаратом Ісентресс. Крім того, годувати груддю ВІЛ-інфікованим матерям взагалі не рекомендується, щоб уникнути постнатальної передачі ВІЛ дітям.
Діти.
Безпека та ефективність ралтегравіру у дітей віком до 16 років не встановлена.
Особливості застосування.
Пацієнтів слід попередити про те, що лікування, яке проводиться, не виліковує ВІЛ-інфекцію та не перешкоджає передачі вірусу ВІЛ іншим особам через кров чи статевий контакт. Під час лікування препаратом Ісентресс потрібно дотримуватися відповідних заходів безпеки.
Як правило, спостерігається виражена мінливість фармакокінетичних властивостей ралтегравіру – як індивідуальна, так і міжсуб’єктна.
Ралтегравір має відносно низький генетичний бар’єр до резистентності. Тому, коли можливо, ралтегравір слід призначати з двома іншими активними антиретровірусними препаратами щоб мінімізувати можливість відсутності вірологічної відповіді та розвитку резистентності.
Стосовно пацієнтів, яким раніше не проводилось лікування, є обмежені дані клінічних досліджень про застосування ралтегравіру в комбінації з двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (емтрицитабін та тенофовір дисопроксил фумарат).
Пацієнти з порушеннями функції печінки. Немає необхідності у корекції дозування препарату для пацієнтів з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості. Не встановлені безпека та ефективність застосування препарату Ісентресс у пацієнтів із тяжкими захворюваннями печінки, тому препарат з обережністю призначають цій групі пацієнтів.
Пацієнти з уже існуючими порушеннями функції печінки, включаючи хронічний гепатит, мають більшу частоту випадків побічних явищ з боку печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії; їх стан слід спостерігати згідно з стандартною практикою. Якщо у таких пацієнтів є ознаки погіршання перебігу захворювання печінки, то потрібно прийняти рішення про тимчасове припинення застосування або відміну препарату.
Застосування препарату Ісентресс у пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ та вірусом гепатиту В або С. Даних про застосування ралтегравіру у таких пацієнтів дуже мало. У пацієнтів з хронічним гепатитом В або С та які застосовують комбіновану антиретровірусну терапію вищий ризик розвитку тяжких та потенційно фатальних побічних реакцій з боку печінки.
Остеонекроз.
Хоча вважається, що етіологія захворювання є багатофакторною (у тому числі застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, виражена імуносупресія, вищий індекс маси тіла), повідомлялось про випадки розвитку остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючим ВІЛ-захворюванням та/або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтам слід порадити звертатись до лікаря якщо виникає ломота або біль у суглобах, скутість суглобів або ускладнення рухів.
Синдром відновлення імунітету.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з гострою імунною недостатністю під час призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може розвиватися запальна реакція на асимптоматичні патогенні фактори чи на залишкові умовно-патогенні мікроорганізми, яка призводить до тяжкого клінічного стану чи до погіршення симптомів. Зазвичай така реакція спостерігається протягом перших тижнів чи місяців після початку терапії КАРТ. Прикладами можуть бути: цитомегаловірусний ретиніт, загальні чи фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (попередня назва – Pneumocystis carnii), туберкульоз або реактивація вірусу Varicella Zoster. Необхідно оцінювати всі симптоми запальних реакцій та, якщо необхідно, призначати лікування.
Слід з обережністю призначати препарат Ісентресс одночасно з ефективними індукторами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферази (УДФ-ГТ) 1А1 (наприклад, рифампіцином). Рифампіцин знижує рівні ралтегравіру в плазмі крові; вплив на ефективність ралтегравіру невідомий. Однак якщо одночасного застосування із рифампіцином неможливо уникнути, слід розглянути питання про збільшення дози препарату Ісентресс у 2 рази (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Міопатія та рабдоміоліз.
Повідомлялось про випадки розвитку міопатії та рабдоміолізу. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам з міопатією або рабдоміолізом в анамнезі або пацієнтам з факторами ризику, такими як застосування препаратів, що можуть спричиняти вищевказані стани.
Препарат Ісентресс містить лактозу, тому пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, недостатністю лактази Лаппа або недостатнім усмоктуванням глюкози-галактози не можна застосовувати цей препарат.
Пацієнти літнього віку. Інформація щодо застосування препарату Ісентресс осібам літнього віку обмежена, тому препарат з обережністю призначають цій групі пацієнтів.
Порушення функції нирок. Немає необхідності у корекції дозування препарату для пацієнтів з порушеннями функції нирок.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Дослідження впливу застосування препарату Ісентресс на здатність керувати автотранспортом та механізмами не проводились. Однак у деяких пацієнтів повідомлялось про виникнення запаморочення під час застосування схем лікування, до яких входив Ісентресс, що може впливати на здатність пацієнта керувати автотранспортом і працювати з механізмами (див. розділ "Побічні реакції"). Тому рекомендовано утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами під час застосування препарату.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
У дослідженнях in vitro встановлено, що ралтегравір не є субстратом ізоферментів системи цитохрому Р450 та не інгібує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A, та не індукує CYP3A4. У дослідженні взаємодії із мідазоламом підтверджено низьку схильність ралтегравіру впливати на фармакокінетику засобів, які метаболізуються системою CYP3A4 in vivo, що продемонстровано відсутністю вираженого впливу ралтегравіру на фармакокінетику мідазоламу – чутливого субстрату CYP3A4.
Подібним чином, ралтегравір не є інгібітором (IC50>50 мкмоль) інгібітором уридин-дифосфат глюкуронозилтрансфераз (УДФ-ГТ) – УДФ-ГТ1А1, УДФ-ГТТ2В7, а також не інгібує транспорт, опосередкований Р-глікопротеїном. На основі цих даних не очікується, що Ісентресс впливатиме на фармакокінетику препаратів, які є субстратами вказаних ферментів або Р-глікопротеїну (інгібітори трансферази, ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, метадон, опоїдні аналгетики, статини, азольні протигрибкові засоби, інгібітори протонної помпи та препарати, що застосовуються при еректильній дисфункції).
За даними іn vіtro та іn vіvo досліджень ралтегравір виводиться з організму переважно шляхом метаболізму в процесі глюкуронідизації УДФ-ГТ1А1.
Наступна інформація про взаємодії з іншими препаратами ґрунтується на геометричних середніх значеннях; неможливо передбачити точний ефект у кожного окремого пацієнта.
Вплив ралтегравіру на фармакокінетику інших препаратів.
У дослідженнях взаємодій ралтегравір не чинив клінічно значущого впливу на фармакокінетику етравірину, маравіроку, тенофовіру, гормональних контрацептивів, метадону, мідазоламу, ламівудину, дарунавіру/ритонавіру.
Вплив інших препаратів на фармакокінетику ралтегравіру.
Одночасне призначення Ісентрессу з препаратами, що є потужними індукторами УДФ-ГТ1А1, такими як рифампіцин (індуктор багатьох ферментів, що метаболізують препарат) призводить до зменшення концентрацій Ісентрессу у плазмі крові. Слід з обережністю застосовувати одночасно Ісентресс та рифампіцин або інші потужні інгібітори УДФ-ГТ1А1. Вплив інших потужних індукторів ферментів, що метаболізують препарат (таких як фенітоїн та фенобарбітал) на УДФ-ГТ1А1 невідомий. Менш потужні індуктори (ефавіренц, невірапін, етравірин, рифабутин, глюкокортикоїди, піоглітазон, звіробій) можна призначати одночасно з рекомендованими дозами препарату Ісентресс.
Одночасне призначення Ісентрессу із потужними інгібіторами УДФ-ГТ1А1 (наприклад, атазанавір) супроводжується деяким збільшенням плазмової концентрації Ісентрессу. Менш потужні інгібітори УДФ-ГТ1А1 (наприклад, індинавір, саквінавір) можуть також підвищувати рівні ралтегравіру у плазмі крові, але менше у порівнянні з атазанавіром. Крім того, тенофовір може підвищувати рівні ралтегравіру у плазмі крові, однак механізм цього ефекту невідомий. За даними клінічних досліджень, більша кількість пацієнтів застосовували атазанавір та/або тенофовір (обох препаратів, що підвищують рівні ралтегравіру у плазмі крові) в оптимізованих основних схемах лікування. Профіль безпеки у пацієнтів, які застосовували атазанавір та/або тенофовір, як правило, був подібним до профілю безпеки у пацієнтів, які не застосовували ці препарати, тому немає необхідності у коригуванні дози.
Антиретровірусні препарати
Інгібітори протеази
Атазанавір та ритонавір. Немає необхідності у коригуванні дози Ісентрессу (по 400 мг 2 рази на добу).
Типранавір та ритонавір. Немає необхідності у коригуванні дози Ісентрессу (по 400 мг 2 рази на добу).
Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази
Ефавіренц. Немає необхідності у коригуванні дози Ісентрессу (400 мг разова доза).
Етравірин. Немає необхідності у коригуванні дози Ісентрессу (по 400 мг 2 рази на добу) або етравірину.
Нуклеозидні/нуклеотидні інгібітори зворотньої транскриптази
Тенофовір. Немає необхідності у коригуванні дози Ісентрессу (по 400 мг 2 рази на добу) або тенофовіру дизопроксил фумарату.
Інгібітори ССR5
Маравірок. Немає необхідності у коригуванні дози Ісентрессу (по 400 мг 2 рази на добу) або маравіроку
Протимікробні препарати
Протитуберкульозні препарати.
Рифампіцин. Рифампіцин зменшує рівні Ісентрессу (400 мг разова доза) у плазмі крові. Якщо одночасного призначення з рифампіцином уникнути неможливо, можна розглянути питання про збільшенні удвічі дози Ісентрессу.
Седативні препарати
Мідазолам. Немає необхідності у коригуванні дози Ісентрессу (по 400 мг 2 рази на добу) або мідазоламу. Ралтегравір не є індуктором або інгібітором CYP3A4. Таким чином не очікується, що ралтегравір впливатиме на фармакокінетику препаратів, що є субстратами CYP3A4.
Противиразкові препарати
Омепразол. Одночасне призначення інгібіторів протонної помпи та інших противиразкових препаратів може збільшувати рівні ралтегравіру (разова доза 400 мг) у плазмі крові, що пояснюється підвищеною розчинністю препарату при підвищенні рН. Не слід застосовувати Ісентресс з препаратами, що підвищують рН шлунку, за винятком крайньої необхідності. При цьому корегування дози противиразкових препаратів не потребується.
Гормональні контрацептиви
Етинілестрадіол та норелгестромін. Немає необхідності у коригуванні дози Ісентрессу (по 400 мг 2 рази на добу) або гормональних контрацептивів (естрогенних та/або прогестеронових).
Опоїдні аналгетики
Метадон. Немає необхідності у коригуванні дози Ісентрессу (по 400 мг 2 рази на добу) або метадону.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії. Ралтегравір є інгібітором переносу молекулярного ланцюга інтегрази, що активний проти ВІЛ-1. Ралтегравір інгібує каталітичну активність інтегрази – ВІЛ-кодованого ферменту, що необхідний для реплікації вірусу. Інгібування інтегрази попереджає ковалентне введення (інтеграцію) геному ВІЛ у геном клітини хазяїна. ВІЛ геноми, які не можуть інтегрувати, не здатні продукувати нові вірусні частинки, внаслідок чого відбувається пригнічення процесу інтеграції та попередження подальшого поширення вірусної інфекції в організмі.
Антивірусна активність in vitro. Ралтегравір у концентраціях 31 ± 20 нмоль на 95 % (ПК95) пригнічує реплікацію ВІЛ-1 (порівняно з нелікованою вірус-інфікованою культурою клітин) у клітинних культурах людських Т-лімфоцитів, що були інфіковані адаптованим до культур клітин варіантом H9ІІІВ ВІЛ-1. Крім цього, препарат пригнічував реплікацію вірусу в культурах людських мітоген-активованих мононуклеарів периферичної крові, інфікованих різними первинними клінічними штамами ВІЛ-1, включаючи штами 5-не-B підтипів та резистентні до інгібіторів зворотної транскриптази та інгібіторів протеази. У аналізі разового циклу інфікування ралтегравір інгібував 23 штами ВІЛ підгрупи 5-не-В та 5 циркулюючих рекомбінантних форм зі значеннями ПК50 від 5 до 12 нмоль.
Резистентність. Більшість штамів вірусів, що виділені у пацієнтів при неефективності ралтегравіру, мали високу резистентність, яка виникала внаслідок двох або більше мутацій. У більшості випадків відбувались характерні мутації в амінокислоті 155 (N155 змінювалась на Н), амінокислоті 148 (Q148 змінювалась на H, K або R) або амінокислоті 143 (Y143 змінювалась на H, C або R) одночасно з однією або більше додатковими мутаціями інтегрази (наприклад, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V1511, G163R, S230R). Характерні мутації знижували вірусну чутливість до ралтегравіру, а додавання інших мутацій призводить до подальшого послаблення чутливості до ралтегравіру. Фактори, що зменшують ймовірність розвитку резистентності, включають нижче вихідне вірусне навантаження та застосування інших антиретровірусних препаратів. Попередні дані вказують на те, що існує можливість (принаймні незначна) перехресної резистентності між ралтегравіром та іншими інгібіторами інтегрази.
Ефективність. Підтвердження ефективності ІСЕНТРЕССУ базуються на аналізі 48-тижневих даних, отриманих у дослідженні за участю ВІЛ-1-інфікованих дорослих пацієнтів з досвідом лікування антиретровірусними препаратами та на основі аналізу 48-тижневих даних, отриманих у дослідженні за участю ВІЛ-1-інфікованих дорослих пацієнтів без досвіду лікування антиретровірусними препаратами. Ці результати ефективності підтверджуються даними 96-тижневого дослідження визначення опитамальної дози у дорослих пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, без досвіду лікування антиретровірусними препаратами.
Фармакокінетика.
Абсорбція. У здорових добровольців після призначення разової пероральної дози ралтегравіру (натщесерце) препарат швидко всмоктувався з досягненням максимальної концентрації приблизно через 3 години після прийому. Площа під кривою «концентрація – час» (AUC) та значення Сmax збільшуються пропорційно дозі в діапазоні доз від 100 до 1600 мг. Показник С12г збільшується пропорційно дозі в діапазоні доз від 100 до 800 мг та збільшується дещо менше, ніж пропорційно дозі, при діапазоні доз від 100 до 1600 мг. У пацієнтів пропорційність дозі не встановлена.
При режимі застосування препарату 2 рази на добу рівноважний стан досягається швидко, протягом приблизно 2 діб після початку лікування. Значення AUC та Сmax свідчать про відсутність або мінімальну кумуляцію препарату, а значення С12г – про незначну кумуляцію препарату. Абсолютна біодоступність ралтегравіру не встановлена.
Ралтегравір можна приймати незалежно від прийому їжі.
Розподіл. Приблизно 83 % ралтегравіру зв'язуються з білками плазми крові в діапазоні концентрацій від 2 до 10 мкмоль.
Ралтегравір легко проникав через плацентарний бар'єр в експериментальних дослідженнях на щурах, але не проникав через гематоенцефалічний бар'єр.
Метаболізм та екскреція. Видимий термінальний період напіввиведення ралтегравіру становить близько 9 годин, з коротшою альфа-фазою напіввиведення (приблизно 1 година), що вказує на величину AUC. Після прийому внутрішньо радіоактивно-міченого ралтегравіру приблизно 51% і 32% від загальної дози виділяється з калом та сечею відповідно. З калом виводився тільки ралтегравір, більша кількість якого, ймовірно, отримується внаслідок гідролізу ралтегравір-глюкуроніду, що секретується в жовч (що спостерігалось у доклінічних дослідженнях). Два компоненти (ралтегравін та ралтегравір-глюкуронід) виділяються з сечею у кількості 9 та 23% від дози, відповідно. Основною циркулюючою речовиною був ралтегравір, що становить близько 70% від загальної міченої дози; решта радіоактивно-міченого препарату у плазмі крові - ралтегравір-глюкуронід. Дослідження, у яких використовували ізоформ-селективні хімічні інгібітори та сДНК-виражених UDP-глюкуронозилтрансфераз, показали, що УДФ-ГТ1А1 є основним ферментом, який відповідає за утворення - ралтегравір-глюкуроніду. Такі дані вказують на те, що основним механізмом кліренсу ралтегравіру у людини є УДФ-ГТ1А1-опосередкована глюкуронідація.
Поліморфізм УДФ-ГТ1А1. При порівнянні даних 30 осіб із генотипом *28/*28 та 27 осіб із немутантним типом генотипу, середній геометричний показник (90% ДІ) AUC становив 1,41 (0,96, 2,09), а середній геометричний показник С12г – 1,91 (1,43, 2,55). Коригування дозування не вважається потрібним у осіб зі зниженою активністю УДФ-ГТ1А1 з причини генетичного поліморфізму.
Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів
Діти. Фармакокінетичні параметри ралтегравіру у дітей не вивчені.
Пацієнти літнього віку. У дослідженнях не спостерігалось клінічно значущого впливу на фармакокінетику ралтегравіру в залежності від віку (учасники у віці від 19 до 71 року, 8 із них – старше 65 років).
Стать, раса та індекс маси тіла (ІМТ). Немає клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей в залежності від статі, раси або ІМТ.
Порушення функції нирок. На нирковий кліренс припадає незначна частка в елімінації ралтегравіру з організму. Немає клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок у порівнянні зі здоровими особами. Оскільки ефективність діалізу Ісентрессу не відома, приймати препарат напередодні сеансу діалізу не рекомендується.
Порушення функції печінки. Ралтегравір виводиться, головним чином, шляхом глюкуронідації в печінці. Клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у пацієнтів з порушенням функції печінки помірної тяжкості порівняно із здоровими не виявили. Вплив тяжких порушень функції печінки на фармакокінетичні параметри ралтегравіру не вивчався.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості:
Таблетки, вкриті оболонкою, сірого кольору, капсулоподібної форми, з гравіруванням "227" з одного боку та гладенькі – з іншого.
Термін придатності. 2 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.
Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі нижче 30°С. Зберігати в недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 60 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності, запаяному захисною мембраною та закритому пластмасовою кришкою з пристроєм проти відкриття флакону дітьми. 1 флакон у картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Мерк Шарп і Доум Б.В./ Merck Sharp & Dohme B.V.
Місцезнаходження.
Ваардервег 39, 2031 БН м.Хаарлем, Нідерланди /
Waarderv