ЕПІРУБІЦИН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕПІРУБІЦИН

(EPIRUBICIN)

Склад.

Діюча речовина: epirubicin;

1 мл концентрату містить 2 мг епірубіцину гідрохлориду;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Цитотоксичні антибіотики та споріднені препарати. Антрацикліни та споріднені сполуки.

Код АТС L01D B03.

Клінічні характеристики.

 Показання.

Лікування перехідноклітинного раку сечового міхура, раку молочної залози (ранніх і пізніх стадій, метастазів), шлунка і стравоходу, голови і шиї, яєчників, підшлункової залози, прямої кишки, первинного гепатоцелюлярного раку, гострого лейкозу, дрібноклітинного і недрібноклітинного раку легенів, Ходжкінської і неходжкінської лімфоми, множинної мієломи, гормонрефрактерного раку передміхурової залози, саркоми м'яких тканин і кісток.

Протипоказання.

— Гіперчутливістю до діючої субстанції або до однієї з допоміжних речовин;

— Пригніченя функції кісткового мозку внаслідок попередньої променевої або хіміотерапії;

— Попередньою терапією кумулятивними дозами антрациклінів чи антраценедіонами, наприклад доксорубіцину або даунорубіцину;

— Серцевими захворюваннями, наявними або в анамнезі (із серцевою недостатністю IV стадії);

— Тяжкими запаленнями слизових оболонок рота, стравоходу та шлунково-кишкового тракту;

— Тяжкі ураження печінки.

Для введення в сечовий міхур:

— Інвазивні пухлини з пенетрацією у стінку сечового міхура;

— Інфекції сечовивідних шляхів;

— Запалення сечового міхура.

Спосіб застосування та дози.

 Препарат застосовують внутрішньовенно, внутрішньоміхурово. Не застосовувати внутрішньом’язово або інтратекально.

Препарат рекомендується вводити внутрішньовенно у струмінь ізотонічного розчину натрію хлориду, переконавшись попередньо, що голка знаходиться у вені. При такому методі ризик екстравазації мінімальний, а вена після введення лікарського засобу добре промивається фізіологічним розчином. У разі екстравазації можливі серйозні ушкодження або навіть некроз навколишніх тканин. При введенні епірубіцину в малі судини або у разі повторного введення в одні й ті самі вени можливий склероз вен.

Розчин для інфузій готують шляхом розведення концентрату 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози (звичайно до концентрації епірубіцину 0,4-1,6 мг/мл).

Звичайні дози у разі монотерапії Епірубіцином рекомендовані дози для дорослих становлять 60-90 мг/м2 поверхні тіла. Препарат вводять внутрішньовенно протягом не менше 3-5 хвилин. Курси повторюють з інтервалом 21 день за умови відновлення функції кісткового мозку пацієнта.

Підсилені дози у разі монотерапії Епірубіцином:

— дрібноклітинний рак легенів – у дозі 120 мг/м2 один день кожні три тижні;

— недрібноклітинний рак легенів – у дозі 135 мг/м2 першого дня або 45 мг/м2 першого, другого та третього дня кожні 3 тижні.

 Рак молочної залози.

У разі ад’ювантної терапії хворих на ранніх стадіях раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів рекомендуються дози 100-120 мг/м2 поверхні тіла кожні 3-4 тижні.  

Епірубіцин доцільно застосовувати в комбінації з іншими цитотоксичними лікарськими засобами. У цьому разі дози Епірубіцину слід коригувати залежно від токсичності інших препаратів. Звичайно дози Епірубіцину знижують до 60‑75 мг/м2 поверхні тіла при звичайній терапії і до 105-120 мг/м2 при інтенсивній терапії.

Оскільки Епірубіцин виводиться переважно через гепатобіліарну систему, при лікуванні пацієнтів з порушенням функцій печінки, дози препарату також слід зменшувати для запобігання зростанню загальної токсичності. При помірних порушеннях функції печінки (рівень білірубіну 1,4-3 мг/100 мл) дози необхідно зменшувати на 50%, а при тяжких порушеннях (рівень білірубіну > 3 мг/100 мл) – на 75%.

*

Примітка. Загальні дози, що застосовують першого дня або першого, другого та третього дня з інтервалом в 21 день.

Внутрішньоміхурове застосування.

Звичайно препарат вводять внутрішньоміхурово щотижнево протягом 8 тижнів у дозі 50 мг/50 мл (концентрат розводять 0,9% розчином натрію хлориду або стерильною дистильованою водою). У разі місцевих токсичних ефектів (хімічний цистит) дози препарату рекомендується знижувати до 30 мг/50 мл. Щоб запобігти небажаному розведенню препарату сечею, за 12 годин до інстиляції пацієнти повинні припинити вживання будь-яких рідин. Звичайно розчин епірубіцину повинен знаходитись у сечовому міхурі протягом години. Після введення розчину пацієнти повинні перевертатися на 90° кожні 15 хвилин, а наприкінці сеансу спорожнити сечовий міхур.

Побічні реакції.

За частотою виникнення побічні ефекти класифікуються таким чином: дуже поширені:      ≥ 1/10; поширені: від ≥ 1/100 до < 1/10; непоширені: від ≥ 1/1000 до < 1/100; рідко поширені: від ≥ 1/10000 до < 1/1000; дуже рідко поширені < 1/10000; частота невідома (не може бути оцінена за наявної інформації).

Зміни результатів дослідження

Рідко поширені: підвищення активності печінкових трансаміназ і рівня білірубіну в сироватці крові.

З боку системи кровотворення і лімфатичної системи

Частота невідома: мієлосупресії (лейкопенія, нейтропенія, фібрильна нейтропенія досягає найнижчого рівня через 10 – 14 діб після введення препарату; відновлення картини крові звичайно спостерігається у період до 21 доби), тромбоцитопенія, анемія, гранулоцитопенія; геморагії та тканинна гіпоксія, як результат мієлосупресії.

У пацієнтів з різними солідними пухлинами при терапії Епірубіцином у високих дозах відмічалися ті ж побічні ефекти, що і при терапії звичайними дозами препарату, і, окрім того, у більшості хворих розвивалася оборотна тяжка нейтропенія (< 500 нейтрофілів/мм3 протягом < 7 діб). Однак при цьому госпіталізації і підтримуючого лікування внаслідок важких інфекційних ускладнень потребувала лише незначна кількість пацієнтів.

З боку серцево-судинної системи

Рідко поширені: прояви ранньої (гострої) кардіотоксичності – синусова тахікардія та/або аномалії на ЕКГ (неспецифічні зміни сегмента ST і зубця T), можливі тахіаритмії (шлуночкова экстрасистолія, шлуночкова тахікардія), брадикардія, AV- блокада, блокада ніжок пучка Гіса (ці явища не завжди є прогностичним чинником наступного розвитку відстроченої кардіотоксичності, рідко бувають клінічно значущими і зазвичай не вимагають відміни терапії препаратом). До проявів пізньої (відстроченої) кардіотоксичності відносять зниження фракції викиду лівого шлуночка та/або розвиток симптомів застійної серцевої недостатності, таких як задишка, набряк легень, ортостатичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігоурія, асцит, ексудативний плеврит, ритм галопу. Можливі підгострий перикардит/міокардит. Найтяжчою формою, спричиненою антрациклінами кардіоміопатії, є небезпечна для життя застійна серцева недостатність, що обмежує кумулятивну дозу препарату.

З боку системи травлення

Поширені: порушення апетиту, нудота, блювання, гіперпігментація слизової оболонки порожнини рота, езофагіт, біль або відчуття печіння в ділянці живота, ерозії шлунка, кровотечі в шлунково-кишкового тракті (ШКТ), коліт, діарея (що може призвести до зневоднення організму).
Дерматологічні реакції

Дуже поширені: алопеція, звичайно оборотна у 60-90% пацієнтів, супроводжується припиненням росту бороди у чоловіків.

Поширені: раптові приливи жару.

Непоширені: гіперпігментація шкіри і нігтів, раптове почервоніння шкіри.

Рідко поширені: кропив’янка.

Метаболізм і обмін речовин

Рідко поширенні: гіперурикемії, внаслідок швидкого лізису неопластичних клітин.
Інфекції, що виникають

Частота невідома: гарячковий стан, інфекційні захворювання, пневмонія, сепсис, може виникнути септичний шок, внаслідок мієлосупресії.

Побічні явища, що виникають при введенні в сечовий міхур

Поширені: розвиток хімічного циститу, в деяких випадках геморагічного (дизурія, поліурія, ніктурія, болісне сечовипускання, гематурія, дискомфорт у ділянці сечового міхура); некроз стінок і зморщування сечового міхура.

Доброякісні і злоякісні новоутворення

Рідко поширені: при комбінованій терапії епірубіцином та іншими протипухлинними препаратами, що ушкоджують ДНК, у поодиноких випадках можливий розвиток вторинного гострого мієлоїдного лейкозу (з передлейкозною фазою або без неї). Латентний період при цьому короткий (1-3 роки).

Судинні розлади

Непоширені: тромбофлебіт.

Частота невідома: можливий розвиток тромбоемболічних ускладнень, включно з емболією легеневої артерії (у ряді випадків з летальним наслідком).

Загальні розлади і зміни в місці введення

Поширені: запалення слизових оболонок, звичайно вони починаються на 5-10 день від початку лікування і виявляються як стоматит з болючими ерозіями, розташованими переважно з боків язика і на слизовій оболонці під язиком.

Почервоніння за ходом вени, у яку проводилася інфузія, місцевий флебіт або тромбофлебіт, флебосклероз (частіше при повторних введеннях у вену невеликого діаметра); при екстравазації - болючість, некроз навколишніх тканин.

Не поширені: головний біль.

Рідко поширені: лихоманка, озноб, запаморочення, гіперпірексія, нездужання, слабкість.
З боку імунної системи

Поширені: алергічні реакції після внутрішньоміхурового застосування.

Не поширені: фотосенсибілізація, гіперчутливість раніше опромінених ділянок шкіри.

Рідко поширені: анафілаксія (анафілактичні/псевдоанафілактичні реакції з або без шоку  включаючи почервоніння шкіри, свербіж, гарячку та озноб).   

Розлади репродуктивної системи і молочних залоз

Рідко поширені: аменорея, азоспермія.

Передозування.

При введенні дуже високих разових доз Епірубіцину можуть виникнути дегенеративні зміни – гострі порушення серцевої діяльності (протягом 24 годин), тяжка мієлосупресія (протягом 10-14 діб) і токсичні прояви з боку травного тракту. У цей період лікування повинно бути підтримуючим, пацієнтам необхідно робити переливання крові і вони мають перебувати у стерильних лікарняних боксах для запобігання можливим інфекціям. Серцева недостатність після передозування антрациклінів може розвинутися зі значним запізненням (до 6 місяців). Такі пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом лікаря і при появі симптомів серцевої недостатності одержувати відповідне лікування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Відомо, що при застосуванні у вагітних Епірубіцин може спричиняти ушкодження плода. Якщо Епірубіцин застосовують під час вагітності або вагітність настає під час застосування препарату, слід попередити пацієнток про можливий ризик для плода.

Епірубіцин може застосовуватися в період вагітності лише тоді, коли потенційна користь переважає потенційний ризик для плода.

Жінки дітородного віку повинні користуватися ефективними контрацептивними  засобами для запобігання заплідненню під час і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії Епірубіцином.

Чи виділяється Епірубіцин з материнським молоком – залишається невідомим. У зв'язку з тим, що багато препаратів, у тому числі й антрацикліни, виділяються з материнським молоком, а також через можливість серйозних побічних проявів, спричинених Епірубіцином, у дітей, яких годують груддю, матерям слід припинити годування груддю до початку застосування препарату.

Діти.

Ефективність і безпечність застосування препарату для лікування дітей не досліджували.

Особливі заходи безпеки.

Запобіжні заходи. З огляду на токсичну природу препарату слід дотримуватися певних запобіжних заходів.

— Персонал повинен мати хорошу підготовку з техніки розведення і введення.

— Вагітних не слід допускати до роботи з препаратом.

— Персонал, який працює з Епірубіцином, повинен використовувати захисний одяг: захисні окуляри, захисний халат, одноразові рукавички і маску.

— Робоча поверхня повинна бути пристосована для розчинення препарату (бажано під системою з ламінарним потоком повітря); робоча поверхня повинна бути захищена одноразовим абсорбуючим папером на пластиковій основі.

— Усі засоби, що використовуються при приготуванні розчину, введенні препарату чи прибиранні, включаючи рукавички, слід зібрати в одноразові пакети для токсичних відходів з метою подальшої утилізації високою температурою.

— Розлитий або розбризканий розчин слід прибирати з використанням розчину натрію гіпохлориду (1% активного хлору) шляхом промокування і змивання водою.

— Усі матеріали, використані для прибирання, знищують, як вказано вище.

— У разі контакту шкіри слід промити уражену ділянку водою з милом або розчином натрію бікарбонату. Однак не слід при цьому використовувати щітку.

— У разі контакту з оком (очима) утримуйте повіку ураженого ока (очей) і промивайте очі великою кількістю води протягом щонайменше 15 хвилин. Потім зверніться до лікаря.

— Завжди мийте руки після зняття рукавичок.

Особливості застосування.

Лікування Епірубіцином повинно здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога. Лікувальні заклади, в яких проводиться терапія Епірубіцином у високих дозах, повинні бути відповідним чином оснащені на випадок можливих ускладнень внаслідок мієлосупресії.

Епірубіцин може спричинити ушкодження хромосом сперматозоїдів. Чоловіки, які отримують лікування епірубіцином, повинні використовувати засоби ефективної контрацепції.

Епірубіцин може спричинити аменорею або передчасне настання менопаузи у жінок передменопаузного віку.

Слід уникати призначення променевої терапії під час лікування Епірубіцином.

Перед початком лікування Епірубіцином пацієнти повинні пройти ретельне обстеження з визначенням головних лабораторних показників і функції серця.

У процесі терапії необхідний регулярний моніторинг гематологічних показників. Перед початком і під час кожного курсу лікування необхідно визначати кількість еритроцитів, лейкоцитів, нейтрофілів і тромбоцитів у крові. При лікуванні Епірубіцином лейкопенія і нейтропенія звичайно транзиторні і більш виражені при введенні високих доз препарату. Кількість лейкоцитів і нейтрофілів знижується до мінімуму, як правило, на 10-й - 14-й день. Через 3 тижні показники зазвичай повертаються до норми. Тромбоцитопенія           (< 100 000 клітин/мм3) відмічається у невеликої кількості пацієнтів навіть при лікуванні Епірубіцином у високих дозах.

Перед початком терапії і, по можливості, в процесі лікування необхідно контролювати функцію печінки (рівні АЛТ, АСТ, лужної фосфатази і білірубіну).

Не слід перевищувати кумулятивну дозу 900-1000 мг/м2 поверхні тіла, оскільки при перевищенні такої дози значно зростає ризик розвитку необоротної хронічної серцевої недостатності. При менших кумулятивних дозах ризик кардіотоксичних уражень значно менший, проте в поодиноких випадках це трапляється. Для мінімізації ризику розвитку серцевої недостатності, спричиненої антрациклінами, в процесі лікування необхідно регулярно контролювати функцію серця.

Серцева недостатність може розвинутися навіть через декілька тижнів після припинення терапії Епірубіцином і бути резистентною до лікування відповідними лікарськими засобами. Потенційний ризик кардіотоксичних уражень зростає у разі супутньої або попередньої променевої терапії медіастинально-перикардіальної ділянки.

При вирішенні питання про максимально допустиму кумулятивну дозу Епірубіцину слід враховувати супутню терапію іншими потенційно кардіотоксичними препаратами.

На початку і після закінчення кожного курсу лікування рекомендується проводити ЕКГ-дослідження. Такі зміни, як сплощення або інверсія зубця Т, депресія сегмента S-T або поява аритмій (звичайно транзиторних і оборотних), не є безумовними показаннями до припинення терапії Епірубіцином. Свідченням кардіоміопатії, спричиненої антрациклінами, є постійне зниження амплітуди зубців комплексу QRS, надмірне подовження систолічного інтервалу (збільшення співвідношення періодів передвигнання і вигнання лівого шлуночка PEP/LVET) і зменшення фракції викиду. Пацієнти, що одержують Епірубіцин, потребують ретельного і систематичного кардіологічного контролю. Функцію серця рекомендується оцінювати неінвазивними засобами, наприклад за допомогою ЕКГ і ЕхоКГ. Фракцію викиду при необхідності визначають методом радіоізотопної ангіографії.

Як і інші цитотоксичні препарати, Епірубіцин може спричинити гіперурикемію внаслідок швидкого лізису клітин пухлин. Тому необхідно постійно стежити за рівнем сечової кислоти у крові і вчасно фармакологічно контролювати цей процес.

Епірубіцин може забарвлювати сечу в червоний колір протягом одного-двох днів після введення.

Інструкції медичному персоналу.

Набирати розчин з флакона слід безпосередньо перед застосуванням.

Дозволяється лише одноразовий відбір препарату з флакона.

Розчин для інфузій готують шляхом розведення концентрату 0,9% розчином натрію хлориду, 5% розчином глюкози або розчином натрію хлориду і глюкози.

З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід використовувати негайно. Якщо розчин для інфузій не використовується відразу ж, за терміном і умовами його зберігання повинна стежити відповідальна особа. Період зберігання розчину звичайно не повинен перевищувати 24 години при температурі 2-8°C, якщо тільки він не готувався у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Впливає на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами, може викликати запаморочення.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Епірубіцин не слід змішувати з іншими лікарськими засобами. Однак його можна застосовувати в комбінації з іншими протипухлинними препаратами.

Циметидин збільшує площу під кривою співвідношення «концентрація/час» для Епірубіцину на 50% і тому його застосування слід припинити при лікуванні Епірубіцином.

Якщо паклітаксель застосовували до початку лікування Епірубіцином, у подальшому відмічали збільшення концентрації Епірубіцину та його метаболітів у плазмі без токсичних проявів. Одночасне застосування паклітакселу чи доцетакселу не змінює фармакокінетику Епірубіцину, якщо його застосовували до застосування таксану.

Адитивна токсичність особливо негативно впливає на кістковий мозок, інші органи кровотворення і травний тракт. Застосування Епірубіцину в комбінованій хіміотерапії одночасно з іншими кардіотоксичними препаратами, а також сумісне застосування кардіоактивних препаратів (наприклад блокаторів кальцієвих каналів) вимагає ретельного контролю функції серця протягом усього курсу лікування.

Епірубіцин екстенсивно метаболізується печінкою. Пригнічення функції печінки внаслідок супутньої терапії може погіршити метаболізм, фармакокінетику, терапевтичну ефективність та/або токсичність Епірубіцину.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Епірубіцин є антрацикліновим цитотоксичним препаратом. Оскільки відомо, що антрацикліни можуть впливати на численні біохімічні і біологічні функції еукаріотичних клітин, точний механізм цитотоксичної і антипроліферативної дії препарату залишається не зовсім ясним.

Епірубіцин утворює комплекс з ДНК шляхом інтеркаляції плоских витків його молекули між парами нуклеотидних основ з подальшим пригніченням нуклеїнових кислот (ДНК і РНК) і синтезу протеїнів. Ця інтеркаляція запускає процес розщеплення ДНК топоізомеразою ІІ, що виявляється цитоцидними ефектами. Епірубіцин також пригнічує геліказну активність ДНК, що запобігає ензиматичній сепарації подвійного ланцюга ДНК і впливає на реплікацію і транскрипцію. Епірубіцин також бере участь в окисно-відновних реакціях шляхом утворення цитотоксичних вільних радикалів. Антипроліферативна і цитотоксична дія епірубіцину є результатом цих або подібних механізмів.

Епірубіцин діє цитотоксично in vitro на різні клітинні лінії людей і первинні культури пухлин людини. Він також активний in vivo проти різних пухлин людини (включно з пухлинами молочної залози).

Фармакокінетика.

Фармакокінетика Епірубіцину в діапазоні доз 60-150 мг/м2 є лінійною. Плазматичний кліренс не залежить від тривалості інфузії чи способу введення.

Розподіл. Після внутрішньовенного введення Епірубіцин швидко і добре розподіляється в тканинах. Зв’язування Епірубіцину з білками плазми, головним чином з альбуміном, становить приблизно 77% і не залежить від концентрації препарату. Епірубіцин здатний накопичуватися в еритроцитах, загальна концентрація препарату в крові майже вдвічі перевищує концентрацію препарату в плазмі.

Метаболізм. Епірубіцин екстенсивно і швидко метаболізується в печінці та в інших органах і клітинах, включаючи еритроцити.

Епірубіцинол (основний метаболіт) in vitro виявляв цитотоксичну активність в десять разів меншу, ніж Епірубіцин. Малоймовірно, що епірубіцинол накопичиться in vivo в концентрації, достатній для досягнення цитотоксичного ефекту, оскільки концентрація його в плазмі нижча, ніж концентрація незміненого препарату. У решти метаболітів не виявлено значної активності або токсичності.

Виведення. Епірубіцин і його основні метаболіти виводяться шляхом біліарної екскреції і меншою мірою – з сечею. Період напіввиведення Епірубіцину становить приблизно 40 годин.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин червоного кольору.

Несумісність.

Не допускається контакт Епірубіцину з розчинами, які мають лужну реакцію, тому що це може спричинити гідроліз препарату. Епірубіцин забороняється змішувати з гепарином через хімічну несумісність, внаслідок якої при певному співвідношенні препаратів у розчині може утворюватися осад.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2-8°C. Зберігати в місцях недоступних для дітей.

Приготовлений розчин придатний для застосування 24 години при зберіганні при температурі 2 – 8 °С.

Упаковка. По 2 мг/мл, по 5 мл (10 мг), 25 мл (50 мг), 50мл (100 мг), 100 мл (200 мг) у флаконах №1.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Сіндан Фарма СРЛ.

Місцезнаходження. Бульвар Іона Михалаче, 11, 011171, Бухарест, Румунія.