Виробник, країна: Сіндан Фарма СРЛ, Румунія
Міжнародна непатентована назва: Doxorubicin
АТ код: L01DB01
Форма випуску: Порошок для приготування розчину для інфузій та ін'єкцій по 50 мг у флаконах № 1
Діючі речовини: 1 флакон містить: доксорубіцину гідрохлориду 50 мг
Допоміжні речовини: метилпарагідрооксибензоат, лактози моногідрат
Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань
Показання: Рак молочної залози, рак яєчника, рак щитовидної залози, рак шлунка, рак ендометрія, рак яєчка, рак простати, первинний печінково-клітинний рак, злоякісна лімфома (хвороба Ходжкіна та неходжкінська лімфома), гостра лімфобластна та мієлогенна лейкемія, множинна мієлома, перехідно-клітинний рак сечового міхура, рак
ЛОР-органів, нейробластома, пухлина Вільмса, остеосаркома, саркома Юінга, саркома м’яких тканин.
Умови відпуску: за рецептом
Терміни зберігання: 3 роки
Номер реєстраційного посвідчення: UA/10273/01/02
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ДОКСОРУБІЦИН
(DOXORUBICIN)
Склад:
діюча речовина: доксорубіцин;
1 флакон містить доксорубіцину гідрохлориду 10 мг або 50 мг;
допоміжні речовини: метилпарагідрооксибензоат, лактози моногідрат.
Лікарська форма. Порошок для приготування розчину для інфузій або ін’єкцій.
Фармакотерапевтична група. Протипухлинні антибіотики. Антрацикліни та споріднені сполуки. Код АТС L01D B01.
Клінічні характеристики.
Показання.
Рак молочної залози, рак яєчника, рак щитовидної залози, рак шлунка, рак ендометрія, рак яєчка, рак простати, первинний печінково-клітинний рак, злоякісна лімфома (хвороба Ходжкіна та неходжкінська лімфома), гостра лімфобластна та мієлогенна лейкемія, множинна мієлома, перехідно-клітинний рак сечового міхура, рак
ЛОР-органів, нейробластома, пухлина Вільмса, остеосаркома, саркома Юінга, саркома м’яких тканин.
Протипоказання.
При внутрішньовенному введенні:
- виражене пригнічення гематопоетичної функції кісткового мозку, спричинене застосуванням інших хіміотерапевтичних препаратів або променевої терапії;
- тяжкі інфекції;
- тяжка печінкова недостатність;
- тяжка кардіоміопатія (тяжкі порушення серцевого ритму, інфаркт міокарда в анамнезі);
- підвищена чутливість до будь-яких компонентів препарату, інших антрациклінів чи антрацендіонів;
- попереднє отримання антрациклінів у максимальній сумарній дозі;
- попереднє лікування доксорубіцином або даунорубіцином із введенням максимально допустимої кумулятивної дози;
- вагітність та період годування груддю.
- виразковий стоматит (йому може передувати відчуття печіння у роті).
Повторення курсів лікування за наявності таких симптомів не рекомендується.
При внутрішньоміхуровому введенні:
- пухлинне ураження стінки сечового міхура;
- інфекції сечовивідних шляхів і цистит;
- постійне користування уретровезикальним катетером.
Спосіб застосування та дози.
Препарат призначають дорослим і дітям старше 2 місяців.
Внутрішньовенно
Дозування та схема застосування залежать від показань (солідні пухлини чи гостра лейкемія), терапевтичної схеми (проведення монотерапії або застосування препарату сумісно з іншими хіміотерапевтичними засобами) та інших супутніх методів терапії (хірургічне втручання, радіотерапія, гормональна терапія).
При солідних пухлинах
При проведенні монотерапії препарат зазвичай застосовують у дозі 60 - 75 мг/м2 поверхні тіла при введенні шляхом внутрішньовенних ін’єкцій 1 раз на три тижні; у комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами препарат застосовують у дозі 30 - 60 мг/м2. Курси проводяться з інтервалом у три тижні, який може бути збільшено в разі виникнення токсичних, особливо гематологічних, ефектів. При проведенні хіміотерапії сумарна доза препарату не повинна перевищувати 450 мг/м2. Сумарна доза доксорубіцину для комбінації з циклофосфаном не повинна перевищувати 400 мг/м2.
Застосування доксорубіцину 1 раз на тиждень виявилося таким же ефективним, як і введення препарату 1 раз на три тижні. За цією схемою препарат рекомендується застосовувати в дозі 10 - 20 мг/м2 через кожні 7 діб. У такий спосіб можна зменшити токсичність доксорубіцину, насамперед, серцеву.
При печінковій недостатності дозу слід зменшити відповідно до рівня білірубіну в плазмі. При рівні білірубіну 20,5 - 51,3 мкмоль/л дозу зменшують на 50 %, при рівні білірубіну в межах 51,3 - 85,5 мкмоль/л – на 75 %.
При гострій лейкемії
Як правило, доксорубіцин застосовують у дозі 75 - 90 мг/м2 (еквівалентно 2,4 мг/кг) протягом 3-х діб поспіль (курс). Курси проводяться з інтервалом не менше 10 діб, залежно від відповіді з боку кісткового мозку та периферичної крові.
Вводити доксорубіцин внутрішньовенно слід з обережністю, оскільки екстравазація може призвести до місцевого некрозу тканин.
Препарат рекомендується вводити в 0,9 % розчині натрію хлориду чи 5 % глюкози щонайменше протягом 3-5 хв. Цей метод дозволяє зменшити ризик венозного тромбозу або перивенозної екстравазації.
Внутрішньоартеріально
Внутрішньоартеріальне введення (до якого вдаються, щоб досягти високої місцевої активності, не викликаючи при цьому виражених системних ефектів) є ризикованим, оскільки може призвести до поширеного некрозу тканини. Отже, внутрішньоартеріально вводити препарат можуть лише лікарі, які мають відповідний досвід.
Препарат не вводять внутрішньом’язово чи інтратекально.
Внутрішньоміхурово
Доксорубіцин вводять внутрішньоміхурово пацієнтам з поверхневими пухлинами сечового міхура. Вводити препарат краплинно внутрішньоміхурово рекомендується в дозі 30 - 50 мг, розчинивши його в 25 - 50 мл фізіологічного розчину (оптимальна концентрація становить 1 мг/мл), через кожні 7 діб протягом восьми тижнів. Пацієнтам, яким було проведено хірургічну операцію – трансуретральну резекцію пухлини – препарат можна вводити краплинно в сечовий міхур спочатку через кожні 7 діб протягом чотирьох тижнів, а потім - через кожні 30 діб протягом 11-ти місяців. Після завершення інстиляції, для забезпечення рівномірної дії препарату на слизову оболонку сечового міхура, пацієнти повинні перевертатися з боку на бік кожні 15 хв. Розчин повинен залишатися в міхурі протягом 1-2 годин. З метою уникнення небажаного розведення із сечею, пацієнта слід застерегти від вживання будь-якої рідини за 12 годин до інстиляції, щоб сечовиділення не перевищувало 50 мл/год. При внутрішньоміхуровому введенні системне всмоктування доксорубіцину дуже низьке.
Дітям препарат дозволяється вводити з 2-місячного віку. Доза пропонується залежно від нозологічної форми патології. Залежно від захворювання препарат вводиться 1 раз на три тижні або в 1-й та 8-ий день. Доза становить 60-75 мг/м2. Спосіб введення - внутрішньовенний краплинний.
Побічні реакції.
З боку системи крові
Пригнічення гематопоетичної функції кісткового мозку, особливо лейкопенія, залежно від дози. Також може виникнути анемія і тромбоцитопенія. Нейтропенія, що супроводжується підвищенням температури тіла, вважається тяжким побічним ефектом, який може призвести до септицемії та смерті. Були зафіксовані випадки вторинної гострої мієлогенної лейкемії, зокрема в пацієнтів, які застосовували доксорубіцин сумісно з іншими протипухлинними хіміотерапевтичними засобами. Цей побічний ефект може проявитися лише через 1 - 3 роки.
З боку серцево-судинної системи
Проявами кардіоміопатії можуть бути зміни на ЕКГ (зниження зубця T, пригнічення сегмента ST), аритмії, зменшення фракції викиду; іноді - тяжка серцева недостатність, рефрактерна до лікування; остання часто виникає при застосуванні препарату в сумарних дозах понад 450 мг/м2.
З боку травного тракту
Нудота й блювання (можуть бути усунені за допомогою протиблювотних засобів), стоматит, біль у животі, діарея. У пацієнтів з мієлогенною лейкемією, які отримували доксорубіцин і цитарабін, спостерігалися виразки та некрози слизової кишечнику.
З боку шкіри
Оборотна алопеція, що зникає через 2-3 місяці після припинення лікування, пігментація, шкірні висипи, підвищений ризик виникнення радіаційного дерматиту.
Реакції в місці ін’єкції
Флебіт, тромбофлебіт, флебосклероз, особливо, якщо доксорубіцин вводиться повторно в невелику вену. У випадку екстравазації доксорубіцину можуть виникнути місцевий біль, виражений целюліт і місцевий некроз тканин.
Інші
Підвищення температури тіла, озноб, кон’юнктивіт; рідко - анафілактоїдні реакції, аменорея, азооспермія, гіперурикемія.
При внутрішньоміхуровому введенні можуть з’явитися гематурія, дизурія, хибні позиви до сечовипускання, часте сечовипускання.
Передозування.
При гострому передозуванні можуть виникнути: тяжке пригнічення функції кісткового мозку, травні розлади і порушення серцевої функції. У випадку гострого передозування пацієнта необхідно госпіталізувати й застосовувати йому антибіотики; якщо доцільно, провести переливання крові, симптоматичну та підтримуючу терапію. При хронічному передозуванні підвищується ризик виникнення кардіоміопатії й застійної серцевої недостатності, коли препарат застосовується в сумарній дозі понад 450 мг/м2. У цьому випадку потрібно провести симптоматичну терапію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
У ході досліджень на тваринах було виявлено, що доксорубіцин проходить через плацентарний бар’єр. Враховуючи мутагенний, тератогенний і канцерогенний потенціал протипухлинних засобів, застосування доксорубіцину під час вагітності протипоказане. Оскільки препарат може проникати в грудне молоко, у разі необхідності застосування засобу в період лактації слід припинити годування груддю.
Діти.
У дітей віком до 2 місяців досвід застосування відсутній.
Особливі заходи безпеки.
Вводити голку у флакон слід з обережністю. Під час відновлення розчину доксорубіцину потрібно уникати вдихання аерозолів. Зважаючи на токсичність цієї речовини, рекомендується вживати такі заходи:
- персонал повинен пройти підготовку щодо застосування інструментів для відновлення розчину і поводження з препаратом;
- персонал, який працює з доксорубіцином, повинен користуватися захисними засобами (окуляри, спецодяг і одноразові рукавички та маски);
- робоча поверхня повинна бути захищеною одноразовим промокальним папером на пластиковій основі;
- усі інструменти та засоби, що використовуються при приготуванні, введенні препарату чи очищенні, включаючи рукавички, повинні вкладатися в мішки для небезпечних відходів для подальшої утилізації.
При випадковому потраплянні препарату на шкіру або в очі місце, куди потрапив препарат, слід негайно промити великою кількістю води, води з милом або розчином натрію бікарбонату.
Особливості застосування.
Доксорубіцин повинен застосовуватися лише за призначенням і під наглядом онколога.
Під час застосування препарату необхідно часто робити загальний аналіз крові, при цьому наполегливо рекомендується перевіряти кількість лейкоцитів і склад крові.
Виражене пригнічення гематопоетичної функції кісткового мозку внаслідок застосування доксорубіцину може призвести до інфекції і крововиливів. При застосуванні доксорубіцину в дозах за схемами, рекомендованими при солідних пухлинах, може виникнути тяжка лейкопенія (<1000 лейкоцитів/мм3). Лейкопенія зазвичай оборотна, досягає найбільшої вираженості на 10–14-й день після введення. Число лейкоцитів нормалізується через 3 тижні.
Курс не слід повторювати у випадку тяжкого пригнічення гемопоетичної функції кісткового мозку.
Оскільки доксорубіцин виводиться, головним чином, печінкою, протягом усього періоду лікування необхідно перевіряти функцію печінки (вимірюючи рівень плазмової трансамінази, лужної фосфатази та білірубіну).
На початку лікування і перед початком кожного курсу рекомендується оцінювати серцеву функцію (клінічно, з проведенням ЕКГ і вимірів фракції викидів лівого шлуночка). Зміни в ЕКГ (зниження зубця T, пригнічення сегмента ST і аритмії), як правило, оборотні. Вважається, що зниження вольтажу комплексу QRS і фракції викиду лівого шлуночка свідчить про порушення серцевої функції. У випадку зниження фракції викиду лівого шлуночка більше ніж на 10 % терапію слід проводити з обережністю. Препарат слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які отримували медіастинальну радіотерапію, хіміотерапію із застосуванням антрациклінів чи інших потенційно кардіотоксичних засобів. Сумарна доза не повинна перевищувати 450 мг/м2.
У випадку екстравазації розчину під час його внутрішньовенного введення інфузію слід негайно припинити.
При застосуванні доксорубіцину, як і інших антрациклінових антибіотиків, сеча може набути червоного забарвлення.
Особливості приготування розчину
Вміст одного флакона з доксорубіцином 10 мг або доксорубіцином 50 мг розчиняють відповідно в 5 мл або 25 мл фізіологічного ізотонічного розчину чи дистильованої води для ін’єкцій.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Не відомо, чи впливає препарат на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
При застосуванні препарату сумісно з іншими засобами, що пригнічують гемопоетичну функцію кісткового мозку (наприклад, більшістю протипухлинних хіміотерапевтичних засобів), може підвищитися ризик виникнення гематологічних побічних ефектів.
З доксорубіцином сумісні блеоміцин, вінбластин, вінкристин, тіофосфамід, метотрексат, етопозид, преднізолон, фторурацил і цисплатин.
Доксорубіцин не слід вводити в одному шприці з гепарином і фторурацилом. Він не сумісний з еуфіліном, натрієвою сіллю цефалотину, дексаметазоном і гідрокортизоном. Застосування доксорубіцину одночасно з циклофосфаном, мітоміцином або радіотерапією середостіння підвищує ризик кардіотоксичного ефекту.
Доксорубіцин може посилювати токсичність інших протипухлинних засобів.
Застосовувати доксорубіцин одночасно з циклофосфамідом слід з обережністю, протягом усього періоду лікування перевіряючи серцеву функцію (оскільки підвищується ризик кардіотоксичності). При застосуванні доксорубіцину у комбінації з гепатотоксичними засобами підвищується ризик виникнення токсичності.
Після застосування препарату, у випадку поширеного руйнування злоякісних клітин, підвищується рівень сечової кислоти в плазмі і сечі.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Доксорубіцин – це антрацикліновий антибіотик з цитостатичними властивостями.
Пригнічує синтез ДНК і РНК: проникає в подвійну спіраль ДНК між парами азотистих основ (порушується матриця і змінюється просторова структура) та спричиняє розщеплення ДНК внаслідок утворення вільних радикалів. Крім цього, протипухлинна дія обумовлена зміною клітинних функцій у результаті зв'язування з ліпідами клітинних мембран і взаємодією з топоізомеразою II. Ферментне відновлення доксорубіцину під впливом оксидаз, редуктаз і дегідрогеназ призводить до утворення вільних радикалів, що може сприяти прояву кардіотоксичної дії.
У ході досліджень клітинної кінетики було встановлено, що доксорубіцин активний протягом усього клітинного циклу, включаючи інтерфазу. Тканини з високою швидкістю проліферації є більш чутливими до антипроліферативної дії доксорубіцину (пухлинна тканина, кістковий мозок, слизова оболонка шлунково-кишкового тракту, волосяні фолікули).
Фармакокінетика.
Уявний об’єм розподілу становить 20 - 30 л/кг. Препарат не проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр. 75 % зв’язуються з білками плазми.
Доксорубіцин швидко метаболізується в печінці, при цьому один із його метаболітів (доксорубіцинол) є біологічно активним. Зниження плазмової концентрації є трифазним; час напіввиведення доксорубіцину й доксорубіцинолу становить 20 - 48 годин.
Доксорубіцин, головним чином, виводиться з жовчю та калом, меншою мірою - із сечею.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: червоний єдиний компакт або фрагменти пористого вигляду.
Несумісність.
Доксорубіцин не слід змішувати з іншими цитостатичними засобами, а також лужними розчинами. Подібно до інших антрациклінових антибіотиків, доксорубіцин не сумісний з гепарином.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігають в сухому, захищеному від світла та недоступному для дітей місці при температурі 15 – 25 °C.
Відновлений розчин слід зберігати не більше 24 годин при температурі 15 – 25 °C або не більше 48 годин при температурі 2 – 8 °C в оригінальній упаковці.
Упаковка. Порошок для приготування розчину для інфузій або ін’єкцій, що містить 10 мг або 50 мг доксорубіцину гідрохлориду у флаконі. 1 флакон у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Сіндан Фарма СРЛ.
Місцезнаходження. Бульвар Іона Михалаче,11, 011171, Бухарест, Румунія.
Заявник. Актавіс груп АТ, Ісландія.
Місцезнаходження. Рейк’явікурвегур