ЛЕТРОЗОЛ-СИМЖЕН

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ВАТ "Гедеон Ріхтер" (додаткове місце випуску серії)/Хаупт Фарма Мюнстер ГмбХ/Зігфрид Дженерікс (Мальта) Лтд, Угорщина/Німеччина/Мальта

Міжнародна непатентована назва: Letrozole

АТ код: L02BG04

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 2,5 мг № 30 (10х3) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить: летрозолу 2,5 мг

Допоміжні речовини: допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, тальк, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат;
оболонка: Aquapolish® жовтий (гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, тальк, олія насіння бавовни, заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172), титану діоксид (Е 171))

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Ад’ювантна терапія гормонозалежного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузний період.
Розширена терапія раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузі, яким проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеном.
Терапія поширених форм раку молочної залози в жінок у постменопаузі як препарат першої лінії.
Лікування поширених форм раку молочної залози в жінок у постменопаузі (природної або спричиненої штучно), які раніше отримували терапію антиестрогенами.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 р

Номер реєстраційного посвідчення: UA/10191/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Летрозол-CИМЖЕН

(Letrozole-SIMGEN)

Склад:

діюча речовина: летрозол;

1 таблетка  містить летрозолу 2,5 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, тальк, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат;

оболонка: Aquapolish® жовтий (гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, тальк, олія насіння бавовни, заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172), титану діоксид (Е 171)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ферментів.

Код АТС L02B G04.

Клінічні характеристики.

Показання.

Ад’ювантна терапія гормонозалежного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузний період.

Розширена терапія раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузі, яким проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеном.

Терапія поширених форм раку молочної залози в жінок у постменопаузі як препарат першої лінії.

Лікування поширених форм раку молочної залози в жінок у постменопаузі (природної або спричиненої штучно), які раніше отримували терапію  антиестрогенами.

Протипоказання.

-        Підвищена чутливість до летрозолу або до будь-якого із компонентів препарату;

-        пременопаузний період;

-        вагітність і період годування груддю;

-        пацієнтки з тяжкими порушеннями функції печінки;

-        пацієнтки з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30мл/хв);

-        при негативному результаті тесту на рецептори до естрогенів;

-        дитячий вік.

Спосіб застосування та  дози.

Дорослі, включаючи осіб літнього  віку: по 2,5 мг (1 таблетка)  внутрішньо 1 раз на добу.

В ад’ювантній і розширеній ад’ювантній терапії лікування Летрозол-Симжен має тривати 5 років або доки не настане рецидив захворювання. Клінічний досвід застосування в ад’ювантній терапії становив в сумі  до 2 років (середня тривалість лікування була 25 місяців).

Клінічний досвід застосування в розширеній ад’ювантній терапії становив в сумі  до 3 років (середня тривалість лікування).

У пацієнтів з метастазами терапію Летрозол-Симжен продовжують до появи ознак прогресування захворювання.

Пацієнтки з нирковою або печінковою недостатністю.

Не потрібна корекція дози  пацієнткам з  легкими й помірними порушеннями функції печінки або нирок (при кліренсі креатиніну ≥30 мл/хв).

Побічні реакції.

Передозування.

Описано поодинокі випадки передозування. Специфічного антидоту не існує, лікування симптоматичне. Призначається загальна підтримуюча терапія і частий контроль за функцією життєво важливих органів і систем, спостереження за хворим.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний при вагітності і годуванні груддю.

Діти.  Препарат не призначений для застосування дітям.

Особливості застосування.

У разі сумнівів щодо гормонального статусу пацієнтки, перед початком лікування, менопауза повинна бути підтверджена результатами біохімічних досліджень (рівен лютеїнезуючого гормону, фолікуло-стимулюючого гормону  і/або рівень естрадіолу).

Немає даних про безпеку застосування летрозолу у пацієнток із кліренсом креатиніну <30 мл/хв. Співвідношення ризик/користь необхідно ретельно зважувати перед призначенням Летрозол-Симжен.

Оскільки летрозол знижує рівень циркулюючого естрогену, це може призвести до зниження мінеральної щільності кісток. У жінок з остеопорозом або які мають ризик розвитку остеопорозу, мінеральна щільність кісткової тканини необхідно оцінювати методом денситометрії, наприклад, DEXA-сканування на початку лікування і  регулярно протягом лікування. При необхідності  потрібно  розпочате  лікування або профілактику  остеопорозу під ретельним наглядом лікаря.

Цей лікарський засіб  містить лактозу. Препарат не можна застосовувати при спадковій непереносимості галактози,  лактазній недостатності Лаппа або при порушенні всмоктування  глюкози-галактози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або  роботі з іншими механізмами. Малоймовірно, що летрозол впливає на здатність керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами, проте через повідомлення про втому, помутніння зору, запаморочення і сонливість, пов'язаними із прийомом препарату, слід попереджати пацієнток про те, що їх фізична та/або психічна здатність, яка потрібна для керування автомобілем або роботи зі складними механізмами, може порушуватись.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При одночасному призначенні летрозолу з циметидином і варфарином клінічно значущої взаємодії не спостерігається.

Клінічно значущої взаємодії летрозолу з іншими препаратами, які часто застосовуються (наприклад,  бензодіазепіни, барбітурати, диклофенак натрію, ібупрофен, парацетамол, фуросемід, омепразол)  не встановлено.

Клінічного досвіду щодо застосування летрозолу у комбінації з іншими противопухлинними засобами на сьогодні  немає.

Летрозол пригнічує in vitro активність ізоферментів цитохрому Р450 2А6 і 2С19 (причому останнього – помірно). Ізофермент CYP2A6 не відіграє істотної ролі в метаболізмі лікарських засобів. Проте слід дотримуватися обережності при сумісному застосуванні летрозолу і препаратів, що метаболізуються переважно при участі вищезгаданих ізоферментів і які мають малий діапазон терапевтичної концентрації.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

У випадках, коли пухлина естрогензалежна, усунення опосередкованих стимулюючих впливів є передумовою для пригнічення росту пухлини. У жінок у постменопаузі естрогени утворюються переважно за участю ферменту ароматази, що перетворює андрогени, які синтезуються наднирниками (у першу чергу андростендіон і тестостерон) на естрон і естрадіол. Тому за допомогою специфічного інгібування ферменту ароматази можна досягти пригнічення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах і в тканині пухлини.

Летрозол – нестероїдний інгібітор активності ароматази. Летрозол інгібує ароматазу шляхом конкурентного зв'язування із субодиницею цього ферменту – геном цитохрому P450, що в підсумку знижує біосинтез естрогенів у всіх тканинах.

У здорових жінок у постменопаузі однократна доза летрозолу, яка становить 0,1; 0,5 і 2,5 мг, знижує рівень естрону та естрадіолу в сироватці крові (порівняно з початковим рівнем) на 75-78 % і на 78 % відповідно. Максимальне зниження досягається через 48-78 годин.

У жінок із поширеною формою раку молочної залози в постменопаузі щоденне застосування летрозолу в дозі 0,1- 5,0 мг призводить до зниження рівнів естрадіолу, естрону та естрону сульфату в плазмі крові на 75-95 % від початкового рівня. При застосуванні препарату в дозі 0,5 мг і більше в багатьох випадках концентрації естрону і естрону сульфату є нижче межі чутливості методу, що  використовується для визначення гормонів. Це вказує на те, що за допомогою даних доз препарату досягається більш виражене пригнічення синтезу естрогенів. Супресія естрогенів підтримувалася протягом лікування у всіх пацієнток.

Летрозол – високоспецифічний інгібітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїдних гормонів у наднирниках не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, яким проводили лікування летрозолом у добовій дозі 0,1-5,0 мг, клінічно значущих змін концентрацій у плазмі крові кортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17-гідроксипрогестерону, АКТГ, а також активності реніну не було виявлено. Проведення тесту стимуляції з АКТГ через 6 і 12 тижнів терапії летрозолом у добовій дозі 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 і 5 мг не виявило жодного помітного зниження синтезу альдостерону або кортизолу. Таким чином, немає необхідності в додаванні глюкокортикоїдів і мінералокортикоїдів.

У здорових жінок у постменопаузі після одноразового застосування летрозолу в дозах 0,1, 0,5 і 2,5 мг змін концентрації андрогенів (андростендіону і тестостерону) в плазмі крові не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, які одержували летрозол у добовій дозі 0,1-5,0 мг, змін рівня андростендіону в плазмі крові також не відзначено. Все це вказує на те, що блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, що є попередниками естрогенів. У пацієнток, які одержували летрозол, не було відзначено змін концентрацій лютеїнізуючого і фолікулостимулуючого гормонів у плазмі крові, а також не було відзначено змін функції щитоподібної залози, яку оцінювали за рівнями тиреотропного  гормону, T4 і T3.

Фармакокінетика.

Всмоктування: летрозол швидко і повністю всмоктується у шлунково-кишковому тракті (середня величина біодоступності – 99,9 %). Їжа незначно знижує швидкість абсорбції (середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові становить 1 годину при прийомі препарату натщесерце і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації летрозолу (Сmax) у крові становить 129 ± 20,3 нмоль/л при прийомі натщесерце і 98,7 ± 18,6 нмоль/л при прийомі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці за площею під кривою „концентрація-час” (АUC) не змінюється. Незначні зміни у швидкості всмоктування розцінюють, як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна приймати незалежно від прийому їжі.
Розподіл: зв'язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60 % (переважно з альбуміном – 55%). Концентрація летрозолу в еритроцитах становить приблизно 80 % його рівня в плазмі крові. Після застосування 2,5 мг 14C-міченого летрозолу приблизно 82 % радіоактивності в плазмі крові припадало на частку незміненої активної речовини. Отже, системний вплив метаболітів летрозолу невеликий. Летрозол швидко і широко розподіляється в тканинах. Уявний об’єм розподілу в період рівноважного стану становить приблизно 1,87 ± 0,47 л / кг.

Виведення: летрозол  значною мірою піддається метаболізму з утворенням фармакологічно неактивного карбінолового з’єднання. Метаболічний кліренс летрозолу становить 2,1 л/год, що менше за величину печінкового кровотоку (приблизно 90 л/год). Перетворення летрозолу на його метаболіт здійснюється під дією ізоферментів 3A4 та 2A6 цитохрому P450, але їхній індивідуальний внесок у кліренс летрозолу in vivo не був доведений. При одночасному застосуванні циметидину, який, як відомо, пригнічує тільки ізофермент 3A4, не відбудеться зниження кліренсу летрозолу, припускаючи, що  in vivo  ізофермент 2A6 відіграє важливу роль у загальному кліренсі. Зниження ступеня всмоктування (AUC) і збільшення максимальної концентрації (Cmax) не спостерігалося. Інші метаболіти, а також виведення незміненого препарату з сечею і калом не мають великого значення в загальній елімінації летрозолу. Протягом 2 тижнів після введення здоровим добровольцям у постменопаузний період 2,5 мг 14C-міченого летрозолу в сечі було виявлено 88,2 ± 7,6 % радіоактивності, а в калі - 3,8 ± 0,9 %. Принаймні 75 % радіоактивності виявляється в сечі за період до 216 годин (84,7 ± 7,8 % величини дози летрозолу), припадало на глюкуронідні кон'югати карбінолового метаболіту, майже 9 % – на два інших неідентифікованих метаболіти і 6 % – на незмінений летрозол.

Виражений кінцевий період напіввиведення з плазми крові становить десь 2 доби. Після щоденного застосування 2,5 мг препарату рівноважна концентрація летрозолу досягається в межах 2-6 тижнів, при цьому вона приблизно в 7 разів вище, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. Водночас значення рівноважної концентрації в 1,5-2 рази перевищує прогнозоване на підставі розрахунків, виходячи з величини, зареєстрованої після прийому однократної дози препарату. Це вказує на те, що при щоденному застосуванні летрозолу в дозі 2,5 мг його фармакокінетика має нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентрація летрозолу підтримується в ході лікування протягом тривалого часу, можна зробити висновок про те, що накопичення летрозолу не відбувається.

У дослідженнях, проведених у добровольців з різним станом функції нирок (24-годинний кліренс креатиніну варіювали від 9 до 116 мл/хв), зазначено, що після одноразового прийому летрозолу в дозі 2,5 мг його фармакокінетіка не змінюється. У подібному дослідженні, проведеному у добровольців з різним станом функції печінки, встановлено, що у осіб з помірно вираженим порушенням функції печінки середні показники площі  під кривою „концентрація – час” (AUC) на 37 % вищі, ніж у здорових осіб, але залишалися в межах того діапазону значень, які відзначали в осіб без порушень функції печінки. Крім того, не було відзначено жодного впливу порушень функції нирок (розрахункові значення кліренсу креатиніну становили 20-50 мл/хв) або порушень функції печінки на концентрації летрозолу в плазмі крові у 359 пацієнток з поширеними формами раку молочної залози. Фармакокінетика летрозолу не залежить від віку.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище  30 0С, захищаючи від впливу вологи.

Препарат зберігати в недоступному для дітей місці!

Упаковка. По 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 3 блістери в пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники. Хаупт Фарма Мюнстер ГмбХ, Німеччина.

Зігфрид Дженерікс (Мальта) Лтд, Мальта

Місцезнаходження. 48159,  Шлєєбрюггенкамп 15, Мюнстер, Німеччина.

HHF070 Хел Фа