ФІРМАГОН

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Феррінг Інтернешнл Сентер СА/Рентшлєр Біотехнолоджі ГмбХ/Феррінг ГмбХ, Швейцарія/Німеччина/Німеччина

Міжнародна непатентована назва: Degarelix

АТ код: L02BX02

Форма випуску: Порошок для розчину для ін'єкцій по 120 мг у флаконі № 2 у комплекті з попередньо наповненим шприцом з розчинником (вода для ін’єкцій) по 5 мл № 2 (маркування 3,0 мл та об’ємом заповнення 3 мл), адаптером для флакона № 2, голкою для введення № 2 та стержнем поршня № 2

Діючі речовини: 1 флакон містить: 120 мг дегареліксу (у вигляді ацетату)

Допоміжні речовини: Маніт (Е 421)

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Лікування дорослих чоловіків із розповсюдженим гормонозалежним раком передміхурової залози.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3р

Номер реєстраційного посвідчення: UA/10182/01/02



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ФІРМАГОН

            (FIRMAGON)

 

Склад:

діюча речовина: дегарелікс;

1 флакон містить 120 мг або 80 мг дегареліксу (у вигляді  ацетату):

після розчинення концентрація становить 40 мг/мл або 20 мг/мл;

допоміжні речовини: маніт (Е 421).

1 ампула з розчинником містить 4,2 мл або 3,0 мл води для ін’єкцій.

Лікарська форма. Порошок  для  розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби.

Код ATC L02B X02.

 

Клінічні характеристики.

Показання. Лікування дорослих чоловіків із розповсюдженим гормонозалежним раком передміхурової залози.

 

Протипоказання. Гіперчутливість до дегареліксу або до будь-якого іншого компонента препарату.

Фірмагон не призначений для застосування жінкам, підліткам та дітям.

 

Спосіб застосування та дози.

Дозування

 

Першу підтримуючу дозу потрібно ввести через 1 місяць після введення початкової дози.

Tерапевтичний ефект Фірмагону слід моніторувати за клінічними параметрами і шляхом вимірювання рівня простат-специфічного антигену (PSA) в сироватці крові.

Якщо клінічний ефект недостатній, слід переконатися, що рівень сироваткового тестостерону знижений достатньо.

Оскільки Фірмагон не індукує підвищення рівня тестостерону, немає необхідності у призначенні антиандрогенних препаратів як захисту від викиду тестостерону на початку терапії.

 

Введення

Фірмагон призначений лише для підшкірного введення, і його не можна вводити внутрішньовенно. Внутрішньом’язове введення не вивчалося, тому не рекомендується.

Препарат призначають у вигляді підшкірних ін’єкцій у ділянку живота. Місце ін’єкції слід періодично змінювати. Ін’єкції потрібно здійснювати у ділянки, які не стискаються одягом (зокрема не вводити в ділянку пояса на талії або ременя) і не надто близько до ребер.

 

Підбір дози для окремих груп пацієнтів

Пацієнти літнього віку, з печінковою і нирковою недостатністю

Немає необхідності підбору дози пацієнтам літнього віку або за наявності незначного порушення функції печінки і нирок. Тяжка ниркова і печінкова недостатність не вивчалися, тому в таких випадках слід дотримуватись особливої обережності.

 

Правила введення препарату

Введення інших, ніж призначено, концентрацій не рекомендується, оскільки концентрація впливає на утворення депо.

Розведений розчин повинен бути прозорим, без нерозчинних частинок.

 

Застереження

•      Не слід струшувати флакони.

 

Фірмагон 120 мг

Оскільки упаковка містить 2 флакони з порошком і 2 попередньо наповнених розчинником шприци, процедуру розчинення потрібно повторити двічі.

	1. Зніміть кришку з флакона. Прикріпіть адаптер на флакон з порошком, натискуючи на адаптер вниз, поки голка не простромить гумову пробку та адаптер не стане в зазначене місце.
2. Підготуйте попередньо наповнений шприц шляхом приєднання стержня поршня.
	3. Зніміть ковпачок з попередньо наповненого шприца. Прикріпіть шприц до флакона з порошком та нагвинтіть його на адаптер. Введіть весь розчинник у флакон з порошком.
	4. Не роз’єднуючи шприц з адаптером, м’яко похитуйте доти, поки рідина не стане прозорою, без домішок та часточок, що не розчинилися. Якщо порошок пристав до стінки флакона над рівнем рідини, можна злегка нахилити флакон. Не струшуйте флакон, щоб не спричинити утворення піни. Допускається кільце із невеликих пухирців повітря на поверхні рідини. Процедура розчинення зазвичай триває кілька хвилин, але в деяких випадках може займати до 15 хвилин.
	5. Поверніть флакон догори дном та наберіть до лінії позначки в шприц для ін’єкцій.   Завжди перевіряйте точність набраного об’єму та відсутність будь-яких повітряних пухирців.
6. Від’єднайте шприц від адаптера флакона та прикріпить до шприца голку для глибокого підшкірного введення.
	7. Зробіть глибоку підшкірну ін’єкцію. Для цього зберіть шкіру живота у складку, злегка підніміть підшкірну тканину і введіть голку глибоко під кутом не менше 45 градусів. Введіть 3 мл Фірмагону 120 мг повільно, одразу після розведення.*
8. Не слід робити ін'єкції в місцях, які будуть піддаватися тиску пацієнтом, наприклад навколо ременю або поясу або близько до ребер. Не вводьте безпоредньо у вену. Обережно потягніть поршень на себе, щоб переконатися у відсутності крові у шприці. При появі крові препарат не можна застосовувати далі. Припиніть процедуру та видаліть шприц з голкою і препаратом (розведіть нову дозу для пацієнта).
9. Слід повторити процедуру розведення для другої дози. Виберіть інше місце для ін’єкції та введіть наступні 3,0 мл розведеного препарату відразу після розведення.

 

* Хімічні та фізичні властивості препарату при розведенні залишаються незміненими протягом 2 годин при температурі 25 ºС. З позиції асептики, оскільки можливий ризик бактеріального забруднення, препарат слід застосувати негайно. Якщо препарат не застосовують одразу після приготування, за час та умови зберігання препарату відповідає користувач (персонал).

Фірмагон 80 мг

Упаковка містить 1 флакон з порошком і 1 попередньо наповнений шприц з розчинником для приготування розчину для підшкірної ін’єкції.

	1.  Зніміть кришку з флакона. Прикріпіть адаптер на флакон з порошком, натискуючи на адаптер вниз, поки голка не простромить гумову пробку та адаптер не стане в зазначене місце.
2. Підготуйте попередньо наповнений шприц шляхом приєднання стержня поршня.
	3. Зніміть ковпачок з попередньо наповненого шприца. Прикріпіть шприц до флакона з порошком та нагвинтіть його на адаптер. Введіть весь розчинник у флакон з порошком.
	4. Не роз’єднуючи шприц з адаптером, м’яко похитуйте доти, поки рідина не стане прозорою, без домішок та часточок, що не розчинилися. Якщо порошок пристав до стінки флакона над рівнем рідини, можна злегка нахилити флакон. Не струшуйте флакон, щоб не спричинити   утворення піни. Допускається кільце із невеликих пухирців повітря на поверхні рідини. Процедура розчинення зазвичай триває кілька хвилин, але в деяких випадках може займати до 15 хвилин.
	5. Поверніть флакон догори дном та наберіть до лінії позначки в шприц для ін’єкцій.   Завжди перевіряйте точність набраного об’єму та відсутність будь-яких повітряних пухирців.
6. Від’єднайте шприц від адаптера флакона та прикріпіть до шприца голку для глибокого підшкірного введення.
	7. Зробіть глибоку підшкірну ін’єкцію. Для цього зберіть шкіру живота у складку, злегка підніміть підшкірну тканину і введіть голку глибоко під кутом не менше 45 градусів. Введіть 4,0 мл Фірмагону 80 мг повільно, одразу після розведення.*
8. Не слід робити ін'єкції в місцях, які будуть піддаватися тиску пацієнтом, наприклад навколо ременю або поясу або близько до ребер. Не вводьте безпоредньо у вену. Обережно потягніть поршень на себе, щоб переконатися у відсутності крові у шприці. При появі крові препарат не можна застосовувати далі. Припиніть процедуру та видаліть шприц з голкою і препаратом (розведіть нову дозу для пацієнта).

 

* Хімічні та фізичні властивості препарату при розведенні залишаються незміненими протягом 2 годин при температурі 25 ºС. З позиції асептики, оскільки можливий ризик бактеріального забруднення, препарат слід застосувати негайно. Якщо препарат не застосовують одразу після приготування, за час та умови зберігання препарату відповідає користувач (персонал).

 

Побічні реакції.

Побічні реакції, що найбільш часто спостерігалися під час терапії дегареліксом  у підтверджуючому дослідженні фази III (N = 409) були пов’язані  або з очікуваними фізіологічними ефектами пригнічення секреції тестостерону, у тому числі припливи та збільшення ваги (виявлено у 25% і 7% пацієнтів відповідно, з тих що отримували лікування протягом одного року), або побічні ефекти в місці ін'єкції. Транзіторний озноб, лихоманка або грипоподібний стан були зареєстровані  на протязі кількох годин після прийому препарату (в 3%, 2% і 1% пацієнтів, відповідно).

Побічні ефекти в місці ін'єкції, які в основному проявлялися болем та еритемою, виявлені у 28% і 17% пацієнтів відповідно, менш частими були набряки (6%), індурація (4%) та утворення вузликів (3%). Ці події траплялися в першу чергу на фоні стартової дози, тоді як під час проведення підтримуючої терапії з 80 мг, частота цих подій на 100 ін'єкцій: становила 3 для болю і <1 для еритеми, набряку, індурації та утворення вузликів. Вказані ефекти були в основному транзіторними, від легкого до помірного ступеню вираженості та призводили до дуже малої кількості випадків переривання лікування (<1%).

Частота побічних ефектів, перерахованих нижче, визначається за допомогою наступних визначень:
Дуже поширені (≥ 1 / 10); поширені (≥ 1 / 100 до <1 / 10); непоширені (≥ 1 /1, 000 до <1 / 100). У рамках кожної частоти угруповання небажаних ефектів подано у порядку зменшення серйозності.

 

*Фізіологічні наслідки пригнічення секреції тестостерону.

 

Були повідомлення про поодинокі випадки фебрильної нейтропенії, інфаркту міокарда, застійной серцевої недостатності.

Зміни лабораторних показників.

Зміни лабораторних показників розглядалися протягом одного року лікування в підтверджуючому дослідженні фази III (N = 409) були в тому ж діапазоні як для дегарелікса так і для GnRH-агоніста лейпрореліна, який був використаний в якості препарата порівняння. Суттєве зростання (в 3 рази вище верхньої межі норми) печінкових трансаміназ (АЛТ, АСТ і ГГТ) на фоні лікування обома препаратами було помічено в 2-6% пацієнтів з нормальними значеннями до лікування. Суттєве зменшення значення гематологічних показників, гематокриту (≤ 0,37) і гемоглобіну (≤ 115 г / л) було відмічено в 40% і 13-15%, відповідно, у пацієнтів з початково нормальними показниками. Поки невідомо, якою мірою це зменшення значення гематологічних показників було обумовлено наявністю раку простати і в якій мірі це було наслідком андрогенної блокади. Відхилення від норми рівня калію (≥ 5,8 ммоль / л), креатиніну (≥ 177 мкмоль / л) та сечовини (≥ 10,7 ммоль / л) у пацієнтів з нормальними значеннями до початку лікування, було відмічено в 6%, 2% і 15% пацієнтів, яки отримували дегарелікс та  3%, 2% і 14% пацієнтів, які отримували лейпрорелін, відповідно.

Зміни ЕКГ. Зміни ЕКГ які спостерігали протягом одного року лікування в підтверджуючому дослідженні фази III (N = 409) були в тому ж діапазоні як для дегарелікса так і GnRH-агоніста лейпрореліна, який використовувався в якості препарата порівняння. У трьох (<1%) з 409 пацієнтів, що отримували дегарелікс і чотирьох (2%) із 201 пацієнтів, що отримували лейпрорелін 7,5 мг, було виявлено подовження QTcF ≥ 500 мс. У порівнянні з початковим значенням до кінця дослідження середнє збільшення довжини QTcF для дегарелікса становило 12,0 мс, а для  лейпрореліна – 16,7 мс.

 

Передозування.

У кожному випадку передозування за пацієнтом слід встановити спостереження, а за необхідності – проводити підтримуючу терапію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат не застосовують жінкам.

 

Діти. Препарат не застосовують дітям.   

 

Особливості застосування.

Фірмагон призначений лише для підшкірного введення.

Вплив на інтервал QT/QTc

Тривала андроген-деприваційна терапія може спричинити збільшення інтервалу QT.

У ході досліджень щодо порівняння Фірмагону та лейпрореліну ЕКГ виконували щомісячно. Обидва режими терапії виявили інтервал QT та QTc, який перевищував 450 мс у 20 % пацієнтів та 500 мс – у 1 та 2 % пацієнтів відповідно, які застосовували дегарелікс та лейпрорелін.

Дія Фірмагону не досліджувалась у пацієнтів, в аналізі яких виявляли інтервал QT більше 450 мс, у пацієнтів з веретеноподібною шлуночковою тахікардією або ризиком ії виникнення, також у пацієнтів, які отримують супутні лікарські засоби, що можуть збільшити інтервал QT. Таким чином, у таких пацієнтів співвідношенння ризик/користь для Фірмагону потребує ретельної оцінки.

 

Ураження печінки

Відмічалося незначне підвищення рівня АСТ та АЛТ, що минає та не супроводжується підвищенням рівня білірубіну або клінічними симптомами.

Моніторинг функції печінки протягом терапії доцільний у пацієнтів з відомими або припустимими порушеннями з боку печінки.

 

Ураження нирок

Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок.

 

Гіперчутливість

Фірмагон не вивчався у пацієнтів з тяжкою нелікованою астмою в анамнезі, анафілактичними реакціями, тяжкою кропив’янкою, ангіоневротичним набряком.

 

Зміна щільності кісток

У медичній літературі відмічалося зниження щільності кісток у пацієнтів, які перенесли орхектомію або отримували лікування агоністами гонадотропін-рилізинг-фактора, що свідчить про те, що супресія тестостерону у чоловіків діє на щільність кісткової тканини. Щільності кісткової тканини протягом лікування Фірмагоном не вимірювали.

 

Толерантність до глюкози

У пацієнтів, яким було виконано орхектомію, а також у тих, хто отримував лікування агоністами гонадотропін-рилізинг-фактора, спостерігали зниження толерантності до глюкози. Можливий розвиток або ускладнення перебігу діабету. Таким чином, необхідний більш частий моніторинг рівня глюкози крові у пацієнтів-діабетиків при прийомі деприваційної терапії. Ефекту Фірмагону на рівні інсуліну та глюкози не вивчали.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з  іншими механізмами.

Дослідження не проводилися. Однак втома та запаморочення є найбільш частими побічними реакціями, що могли б вплинути на здатність керувати механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводилися.

Оскільки терапія депривацією андрогенами може подовжувати інтервал QTc, одночасне застосування Фірмагону з препаратами, які подовжують інтервал QTc або здатні індукувати веретеноподібну шлуночкову тахікардію, такі як антиаритмічні засоби класу ІА (хінідин, дизопірамід) або класу ІІІ (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), а також метадон, цизаприд, моксифлоксацин, антипсихотичні засоби, потребує ретельної оцінки.

Дегарелікс не є субстратом для системи цитохрому CYP450 у людини і не активує та не інгібує CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4/5 у будь-яких значущих кількостях in vitro. Таким чином, немає ймовірності  взаємодії з іншими препаратами.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дегарелікс – селективний антагоніст гонадотропін-рилізинг гормону, що конкурентно й зворотно зв’язується з рецепторами гіпофізарного гонадотропін-рилізинг гормону, швидко знижуючи вивільнення гонадотропінів, лютеїнізуючого гормону та фолікулостимулюючого гормону і, таким чином, індукує секрецію тестостерону. Карцинома простати є андрогенчутливою та відповідає на лікування, яке видаляє джерело андрогенів. На відміну від агоністів гонадотропін-рилізинг гормону, блокатори гонадотропін-рилізинг гормону не індукують викид лютеїнізуючого гормону з подальшим викидом тестостерону/стимуляцією росту пухлини, потенційним загостренням симптомів після початку терапії.

Одноразове введення 240 мг Фірмагону, після якого вводять щомісячну підтримуючу дозу 80 мг, швидко спричиняє зниження рівня лютеїнізуючого гормону, фолікулостимулюючого гормону і, таким чином, тестостерону. Концентрація дигідротестостерону в плазмі знижується так, як і концентрація тестостерону.

Фірмагон ефективний щодо досягнення і підтримання  пригнічення секреції тестостерону нижче рівня медичної кастрації 0,5 нг/мл. Підтримуюча доза 80 мг призводить до стійкого пригнічення секреції тестостерону у 97 % пацієнтів щонайменше протягом року. Середній рівень тестостерону після одного року лікування становив 0,087 нг/мл (інтерквартильний інтервал 0,06-0,15) N=167.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після підшкірного введення 240 мг дегареліксу при концентрації 40 мг/мл пацієнтам із раком простати AUC0-28 днів була 635 (602–668) день* нг/мл, максимальна концентрація (Сmax)  становила 66,0 (61,0 – 71,0) нг/мл та спостерігалась через 40 (37 – 42) годин. Середні значення становили 11–12 нг/мл після першої дози та 11–16 нг/мл – після підтримуючих доз 80 мг при концентрації 20 мг/мл. Дегарелікс виводиться у двофазовому режимі із середнім періодом напіввиведення приблизно 43 дні для початкової дози та 28 днів – для підтримуючої дози, згідно з оцінками, які базуються на популяційному фармакокінетичному моделюванні. Тривалий період напіввиведення після підшкірного введення є наслідком дуже повільного вивільнення дегареліксу з депо, що формується у місцях введення. Фармакокінетичні параметри препарату залежать від концентрації його у введеному розчині. Таким чином, Сmax та біодоступність мають тенденцію до зниження зі зростанням концентрації, тому не слід застосовувати інші, ніж призначено, концентрації.

 

Розподіл

Об'єм розподілу у літнього здорового добровольця становив приблизно 1 л/кг. Зв'язування з білками плазми становило приблизно 90 %.

 

Mетаболізм

Дегарелікс є суб'єктом звичайної деградації пептидів під час проходження його через  гепатобіліарну систему, більша частина його виділяється у вигляді пептидних фрагментів з калом. Після підшкірного введення фармакологічно активних метаболітів у плазмі крові не виявлено. Дослідження in vitro показали, що дегарелікс не є субстратом для системи цитохрому CYP450 людини.

 

Виведення

У здорових чоловіків приблизно 20-30 % однієї внутрішньовенної дози дегареліксу виводиться нирками. Припускають, що 70-80 % виводиться через гепатобіліарну систему. Кліренс дегареліксу при введенні одноразової внутрішньовенної дози (0,864-49,4 мкг/кг) у літніх здорових чоловіків становив 35-50 мл/год/кг маси тіла.

 

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок фармакокінетичні дослідження не проводилися. Нирками виводиться в незміненому вигляді усього 20-30 % введеної дози дегареліксу. Популяційний аналіз фармакокінетики за даними дослідження фази ІІІ показав, що кліренс дегареліксу у пацієнтів з нирковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості знижується на 23 %, тому підбір дози таким пацієнтам не рекомендується. Дані про пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю обмежені, тому таким пацієнтам слід дотримуватись особливої обережності.

 

Пацієнти з порушенням функції печінки

Підбір дози пацієнтам з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості не потрібний. Пацієнти з тяжкою печінковою недостатністю не вивчалися, тому у цій групі пацієнтів слід дотримуватись застережних заходів.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

порошок: білий або майже білий ліофілізат у вигляді коржа;

розчинник: прозорий, безбарвний розчин.

 

Несумісність.

Через відсутність досліджень сумісності цей препарат не слід змішувати з іншими препаратами.

 

Термін придатності. 3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

 

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25°С. Не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Після розчинення препарат слід негайно ввести. Хімічна і фізична стабільність розведеного розчину зберігається протягом 2 годин після розведення.

Упаковка. 1 флакон з порошком по 80 мг у комплекті з 1 попередньо наповненим  шприцом з розчинником по 5 мл (маркування 4,0 мл та об'ємом наповнення 4,2 мл), 1 адаптером для флакона, 1 голкою для введення та 1 стержнем поршня в картонній упаковці.

 

2 флакони з порошком по 120 мг у комплекті з 2 попередньо наповненими шприцами з розчинником по 5 мл (маркування 3,0 мл та об'ємом наповнення 3,0 мл), 2 адаптерами для флакона, 2 голками для введення та 2 стержнями поршня в картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробники.

Рентшлєр Біотехнолоджі ГмбХ.

Феррінг ГмбХ.

Феррінг Інтернешнл Сентер СА.

 

Місцезнаходження.

Вул. Ервін Рентшлєр, 21 Д-88471, Лауфайм, Німеччина.

Вітланд 11, Постфаш 21 45, Д-24109 Кіль,  Німеччина.

Чемін де ла Вергогнаусаз 50, 1162,  Сан-Пре,