ТІЗАБРІ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТІЗАБРІ

(TYSABRI®)

Склад.

Діюча речовина: natalizumab;

1 мл концентрату містить 20 мг наталізумабу;

допоміжні речовини: натрію дигідрофосфат моногідрат, натрію гідрофосфат гептагідрат, натрію хлорид, полісорбат 80 (E 433), вода для ін’єкцій.

Лікарська форма.  Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.  Селективні імунодепресанти.  Код АТС  L04A А23.

Клінічні характеристики.

Показання. У якості монотерапії для лікування пацієнтів з рецидивуючим розсіяним склерозом для зменшення ризику прогресування хвороби і зниження частоти рецидивів:

-    пацієнти, у яких активність прогресування хвороби не знижується проведенням терапії із застосуванням інтерферону-бета;

-    пацієнти зі швидким розвитком тяжкої форми рецидивуючого розсіяного склерозу.

Протипоказання.

-    Підвищена чутливість до наталізумабу та компонентів препарату;

-    прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ);

-    наявність у пацієнта опортуністичних інфекцій, пацієнти з ослабленим імунітетом (в т.ч. пацієнти, які застосовують або застосовували засоби імуносупресивної дії, наприклад, мітоксантрон або циклофосфамід);

-    проведення сумісної терапії з інтерфероном-бета або глатирамеру ацетатом;

-    наявність активних злоякісних новоутворень, за виключенням базальноклітинних карцином шкіри;

-    дитячий та підлітковий вік;

-    вагітність та період грудного вигодовування.

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовують у якості монотерапії для лікування пацієнтів з рецидивуючим розсіяним склерозом для зменшення ризику прогресування хвороби і зниження частоти рецидивів:

- пацієнти, які не реагують на повний та належний курс (як правило, протягом  як мінімум одного року лікування) бета-інтерферону. Ці пацієнти, які мали  принаймні 1 рецидив під час терапії за попередній рік, а також щонайменше 9 Т2-гіперінтенсивних уражень на краніальній МРТ або 1 ураження, що накопичує гадоліній. Хворими, що не реагують на терапію, можна вважати пацієнтів  частота рецидивів у яких зросла або залишилася        без змін, або наявні тяжкі рецидиви порівняно з попереднім роком;

- пацієнти з тяжким рецидивуюче-ремітуючим перебігом розсіяного склерозу, що швидко розвивається, коли визначається від двох рецидивів, що призводять до інвалідизації, протягом одного року та від одного ураження, яке накопичує гадоліній на МРТ мозку, або пацієнти зі значним підвищенням об’єму вогнищ у T2-режимі порівняно з попередньою нещодавньою МРТ.

Терапію препаратом Тізабрі потрібно постійно проводити тільки під наглядом лікаря, який спеціалізується на діагностиці та лікуванні неврологічних захворювань, у медичних закладах з можливістю своєчасного проведення магнітно-резонансної томографії та реанімації у випадку розвитку реакції гіперчутливості.

На період проведення терапії із застосуванням препарату Тізабрі пацієнту необхідно видати попереджувальну картку з інформацією про безпеку та проінформувати стосовно можливих ризиків. Після двох років лікування необхідно повторно проінформувати пацієнтів  про те, що ризик розвитку ПМЛ збільшується. Слід повторно проінформувати пацієнтів щодо факторів ризику розвитку ПМЛ, таких як тривалість лікування, застосування імуносупресантів перед початком лікування Тізабрі, а також наявність антитіл до JC вірусу. Лікар повинен навчити пацієнта, а також осіб, які здійснюють нагляд за пацієнтом, як виявляти  ранні  симптоми та ознаки  ПМЛ.

Після розведення концентрату, введення розчину для інфузій слід розпочати протягом 1 години. Під час інфузії і протягом 1 години після її завершення необхідний ретельний нагляд за пацієнтом для своєчасного виявлення симптомів реакцій гіперчутливості.

Не допускається болюсне введення препарату.

Пацієнтів, які застосовували терапію інтерфероном-бета або глатірамеру ацетатом можна безпосередньо переводити на терапію Тізабрі, якщо немає відхилень, пов’язаних з лікуванням, наприклад нейтропенії. При наявності порушень терапію препаратом Тізабрі починають тільки після їх усунення.

Деяким пацієнтам могли проводити терапію імуносупресорами (наприклад мітоксантроном, циклофосфамідом, азатіоприном). Ці лікарські засоби здатні спричинити тривале пригнічення імунної системи, навіть після закінчення їхнього застосування. У зв’язку з цим перед початком проведення терапії препаратом Тізабрі лікар повинен переконатися у відсутності імунодефіциту у пацієнта.

При відсутності ознак полегшення через 6 місяців лікування необхідно ретельно оцінити доцільність продовження терапії.

Дані про безпечність та ефективність після прийому протягом 2 років були отримані з контрольованих подвійних сліпих клінічних досліджень. Продовження терапії після         2 років може розглядатися тільки після повторної оцінки користі й ризику. 

Дорослі. Рекомендована доза становить 300 мг (1 флакон) у вигляді внутрішньовенної інфузії з інтервалом у 4 тижні.

Пацієнти літнього віку. Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам віком старше 65 років через відсутність даних у цієї групи людей.

Пацієнти з порушеннями функції нирок та печінки. Дослідження щодо оцінки ефективності препарату при порушенні функції нирок або печінки не проводились. Механізм виведення препарату і результати фармакокінетичних досліджень дозволяють застосовувати препарат у цієї групи пацієнтів без коригування дози. 

Спосіб застосування

Після розведення (див. Інструкцію щодо застосування препарату) розчин для інфузії необхідно ввести протягом однієї години. Необхідно спостерігати за пацієнтом під час інфузії та протягом 1 години після закінчення інфузії, перевіряючи наявність ознак і симптомів алергічних реакцій.

Тізабрі  не можна вводити внутрішньовенно струминно.

Інструкція щодо застосування препарату.

1. Перед приготуванням розчину слід перевірити препарат на відсутність осаду.

Не використовувати препарат за наявності осаду та/або зміни кольору розчину.

2. Приготування розчину Тізабрі для внутрішньовенного введення проводиться з дотриманням стерильності. Видалити захисний ковпачок з флакона. Вставити голку шприца у флакон через центральну частину гумової пробки, втягнути в шприц 15 мл концентрату для приготування розчину для інфузій.

3. Влити 15 мл концентрату для приготування розчину для інфузій у 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду (9 мг/мл) Обережно перевернути ємність до повного перемішування препарату. Не струшувати!

4. Не допускається використання інших лікарських засобів або розчинників для розведення препарату Тізабрі.

5. Готовий розчин не повинен змінювати колір та випадати в осад. За наявності осаду або зміни кольору розчин не підлягає використанню!

6. Готовий розчин слід використати протягом 8 годин після приготування.

При зберіганні розчину при температурі 2 – 8 ºС (не заморожувати!) перед введенням препарат слід витримати в приміщенні до нагрівання до кімнатної температури.

7. Готовий розчин вводиться внутрішньовенно шляхом інфузії протягом 1 години зі швидкістю приблизно 2 мл/хв.

8. Після завершення введення препарату систему для внутрішньовенного вливання слід промити 0,9 % розчином натрію хлориду.

9. Флакон з препаратом призначений тільки для одноразового використання.

10. Невикористані залишки препарату необхідно знищити. 

Кожен флакон Тізабрі містить 2,3 ммоль (або 52 мг) натрію. Після додавання препарату у 100 мл 0,9 % розчині NaCl, розведена суміш містить 17,7 ммоль (406 мг) натрію. Цю інформацію слід враховувати для пацієнтів яким необхідно контролювати надходження натрію в організм.

Побічні реакції. Під час проведення плацебоконтрольованих досліджень за участю 1 617 пацієнтів з розсіянним склерозом протягом 2 років (плацебо-група – 1 135 пацієнтів) небажані явища, що призвели до дострокової відміни терапії препаратом, спостерігались у 5,8 % пацієнтів, які приймали наталізумаб (плацебо-група – 4,8 %). За 2 роки досліджень побічні явища зустрічались у 43,5 % пацієнтів, які застосовували наталізумаб (плацебо-група – 39,6 %, небажані явища розцінені як зумовлені лікуванням лікаря). Частота побічних явищ, що спостерігалися на тлі прийому наталізумабу, на 0,5 % вище, ніж в плацебо-групі, та наведена нижче. 

 Небажані  ефекти  за частотою  виникнення  класифікують за такими категоріями: часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1 000, < 1/100).

Порушення з боку нервової системи.

Часто: головний біль, запаморочення.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту.

Часто: нудота, блювання.

Порушення з боку скелетно-м’язового апарату та сполучних тканин.

Часто: артралгія.

Інфекції і інвазії.

Часто: інфекції сечостатевих шляхів, назофарингіт.

Системні прояви і реакції у місці введення.

Часто: озноб, жар, втомленість.

Порушення з боку імунної системи.

Часто: кропив’янка.

Нечасто: реакції підвищеної чутливості.

Реакції на інфузію. За даними дворічного контрольованого дослідження за участю пацієнтів з розсіяним склерозом, реакції під час введення препарату розцінювались як побічні явища, що виникали під час інфузії або протягом 1 години після її завершення. Дані реакції спостерігались у 23,1 % пацієнтів, які приймали наталізумаб (плацебо-група – 18,7 %). Найпоширеніші побічні реакції у пацієнтів, які застосовували наталізумаб – запаморочення, нудота, кропив’янка, озноб.

Реакції гіперчутливості. За даними дворічного контрольованого дослідження за участю пацієнтів з розсіяним склерозом, реакції підвищеної чутливості спостерігались у 4 % пацієнтів, анафілактичні/анафілактоїдні реакції – менше ніж у 1 % пацієнтів, які застосовували препарат Тізабрі. Реакції підвищеної чутливості в основному спостерігалися під час проведення інфузії або протягом 1 години після її завершення. Симптоми: гіпотензія, гіпертензія, біль за грудниною, відчуття дискомфорту за грудниною, задишка, ангіоневротичний набряк, висипання, кропив’янка.

Імуногенність. За даними дворічного контрольованого дослідження антитіла до наталізумабу були виявлені у 10 % пацієнтів з розсіяним склерозом. Персистуючі антитіла до наталізумабу (дворазовий позитивний результат, підтверджений результатами перевірочного аналізу, проведеного не менше ніж через 6 тижнів після першого) були виявлені приблизно у    6 % пацієнтів. Одноразовий позитивний результат – у 4 % пацієнтів. Наявність персистуючих антитіл обумовлює значне зниження ефективності препарату Тізабрі і підвищує частоту реакцій гіперчутливості. Найчастіші побічні реакції під час інфузії, зумовлені наявністю персистуючих антитіл, супроводжувались такими симптомами: озноб, нудота, блювання, припливи крові.

При підозрі на персистуючі антитіла приблизно через 6 місяців після початку терапії препаратом або при зниженні ефективності препарату, або при виникненні побічних реакцій на інфузію необхідно провести другий аналіз через 6 тижнів після першого позитивного результату. Враховуючи, що при наявності персистуючих антитіл у пацієнтів ефективність лікування знижується і збільшується частота побічних реакцій, слід припинити застосування препарату.

Інфекції, включаючи прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ) і опортуністичні інфекції. За даними дворічного контрольованого дослідження за участю пацієнтів з розсіяним склерозом, частота інфекцій приблизно 1,5 пацієнто-     рік як у групі, яка приймала наталізумаб, так і у плацебо-групі. Є випадки виникнення діареї, спричиненої криптоспоридіумом. При проведенні інших клінічних досліджень є відомості про виникнення захворювань, спричинених опортуністичними інфекціями, деякі з них призводили до летальних наслідків. При проведенні клінічних досліджень герпетичні інфекції (віруси Varicella-Zoster, Herpes simplex) спостерігалися частіше у групі, де застосовували наталізумаб, порівняно з плацебо-групою. В період постмаркетингового спостереження зареєстровано один летальний випадок внаслідок герпетичного енцефаліту.

Більшість пацієнтів не припиняли терапію наталізумабом у період розвитку інфекцій і при відповідній терапії виліковувались.

Під час клінічних досліджень зареєстровані випадки ПМЛ, які призводили до інвалідності або смерті. Зареєстровано два випадки, у тому числі один смертельний, у пацієнтів з розсіяним склерозом і супутньою інфекцією, яким проводили сумісну терапію із застосуванням інтерферону-бета 1а протягом періоду понад 2 років. У ході іншого дослідження у пацієнта з хворобою Крона після тривалої терапії імунодепресантами і супутньою лімфопенією зареєстровано розвиток ПМЛ і смерть.        

Постмаркетингові дослідження зареєстрували випадки розвитку ПМЛ у пацієнтів, які застосовували препарат Тізабрі.

Побічні реакції з боку печінки. При проведенні постмаркетингових досліджень були зафіксовані спонтанні повідомлення про тяжкі порушення функцій печінки, підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію.

Злоякісні новоутворення. Протягом понад 2-х років не виявлено розбіжностей щодо частоти виникнення злоякісних новоутворень у групі, в якій застосовували наталізумаб, і плацебо-групі. Для повного виключення впливу наталізумабу на частоту виникнення злоякісних новоутворень необхідні більш тривалі дослідження.

Зміни лабораторних показників. Під час терапії Тізабрі підвищується кількість лімфоцитів, моноцитів, еозинофілів, базофілів і ядерних форм еритроцитів у крові. Це підвищення рівня окремих клітин досягає 35 – 140 % порівняно з вихідним рівнем, але загальна кількість клітин залишається у межах норми. Підвищення рівня нейтрофілів не спостерігалось. На тлі терапії препаратом Тізабрі відмічалося незначне зниження гемоглобіну (середнє зниження – 0,6 г/дл), гематокриту (середнє зниження – 2%), еритроцитів (середнє зниження – 0,1 х 106/л). В основному через 16 тижнів після останнього прийому Тізабрі всі гематологічні показники повертались до вихідних і не супроводжувались клінічними симптомами.

Передозування. Даних щодо передозування препаратом немає.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Дані щодо застосування препарату вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах свідчать про репродуктивну токсичність. Можливий ризик для організму людини не встановлений. У випадку настання вагітності в період курсу терапії із застосуванням Тізабрі слід відмінити подальше лікування препаратом.

Тізабрі виділяється у грудне молоко. Вплив наталізумабу на новонароджених і немовлят невідомий, тому не слід застосовувати препарат у період грудного вигодовування.

Діти. Не застосовують у дітей віком до 18 років.

Особливості застосування.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ). Терапія із застосуванням препарату Тізабрі асоціюється з підвищеним ризиком виникнення ПМЛ, опортуністичної інфекції, яка спричинена JC вірусом, ПМЛ може призвести до смерті або тяжкого ступеня непрацездатності.

Про ранні ознаки та симптоми ПМЛ слід інформувати як пацієнтів, так  і осіб, які здійснюють нагляд за пацієнтом.

Кожен із наступних незалежних факторів пов’язаний із зростанням ризику розвитку ПМЛ.

- Тривалість лікування,  особливо більше 2 років. Дані про пацієнтів, які приймали препарат більше 4 років, обмежені, тому ризик розвитку ПМЛ для цих пацієнтів визначити неможливо.

- Лікування імуносупресантами перед призначенням Тізабрі.

- Наявність антитіл до JC вірусу.

Наявність антитіл до JC вірусу визначає ступінь ризику розвитку ПМЛ у пацієнтів, що приймають Тізабрі. Пацієнти серопозитивні щодо JCV антитіл піддаються більш високому ризику.  Пацієнти, у котрих наявні всі три фактори ризику розвитку ПМЛ (наприклад, лікуються Тізабрі більше двох років та попередньо приймали  імуносупресанти, та серопозитивні щодо JCV антитіл), знаходяться у найвищій групі ризику – частота розвитку ПМЛ становить приблизно 9 на 1000 пацієнтів. Після двох років лікування пацієнтів слід знову проінформувати про можливі ризики застосування Тізабрі, особливо про підвищення ризику ПМЛ

Тестування щодо антитіл до JC вірусу перед або під час лікування ТІЗАБРІ допомагає визначити ризик розвитку ПМЛ.

Враховуючи ці додаткові фактори ризику розвитку ПМЛ, слід призначати препарат після ретельної оцінки користі/ризику для кожного пацієнта.

Перед початком лікування необхідно оцінити результати недавньої магнітно-резонансної томографії (МРТ), проведеної не раніше ніж за 3 місяці. Ця МРТ є базовою і поновлюється один раз на рік.

У випадку підозри на ПМЛ необхідно відмінити подальше проведення терапії препаратом, лікування продовжують тільки після виключення діагнозу ПМЛ.

Лікар повинен спостерігати за станом пацієнта для виявлення можливих симптомів неврологічних порушень і при їхній наявності визначити, чи належать симптоми до проявів розсіяного склерозу, чи є ознаками розвитку ПМЛ. У сумнівних випадках необхідна подальша діагностика, МРТ із введенням контрастної речовини (для порівняння з результатами попередньої МРТ), дослідження цереброспінальної рідини на наявність вірусної ДНК і повторне неврологічне обстеження. Якщо ПМЛ не підтверджується, терапію препаратом Тізабрі можна продовжувати.

Лікарю необхідно бути особливо уважним до симптомів, що можуть свідчити про розвиток ПМЛ. Симптоми можуть бути непомітними для самого пацієнта (наприклад, симптоми когнітивних і психіатричних порушень). Рекомендується проінформувати близьких пацієнта про необхідність спостереження за хворим під час лікування.

У випадку розвитку у пацієнта ПМЛ протипоказано застосовувати препарат.

ПМЛ і ЗСВІ (запальний синдром відновлення імунітету). Майже у всіх пацієнтів з ПМЛ, які застосовували препарат Тізабрі, був відмічений ЗСВІ. Для прискореного зниження концентрації наталізумабу після діагностики ПМЛ використовують плазмоферез.

ЗСВІ є результатом відновлення імунітету у пацієнтів з ПМЛ, що може призвести до серйозних неврологічних ускладнень, а також до смерті пацієнта. Необхідно ретельно спостерігати за синдромом ЗСВІ, який зазвичай розвивається протягом декількох днів або тижнів у пацієнтів з ПМЛ, які застосовували Тізабрі. Також слід проводити відповідне лікування  під час відновлення функцій імунної системи у пацієнтів, у яких вона була ослаблена внаслідок ПМЛ.

Опортуністичні інфекції. На тлі терапії із застосуванням Тізабрі спостерігався розвиток інших опортуністичних інфекцій, в основному у пацієнтів з хворобою Крона, ослабленою імунною системою та за наявності інших тяжких захворювань. Не виключається ризик розвитку опортуністичних інфекцій на фоні прийому препарату Тізабрі у пацієнтів, які не страждають на подібні тяжкі захворювання. Розвиток захворювань, спричинених опортуністичними інфекціями, також спостерігався у пацієнтів з розсіяним склерозом під час монотерапії Тізабрі.

При проведенні диференціальної діагностики інфекційних захворювань на тлі терапії Тізабрі лікар має враховувати можливість розвитку опортуністичних інфекцій.

При підозрі на наявність опортуністичних інфекцій лікування препаратом необхідно відмінити до виключення діагнозу за результатами ретельного дослідження.

У випадку розвитку у пацієнта захворювань, спричинених опортуністичними інфекціями, слід відмінити проведення терапії препаратом Тізабрі.

Методичні рекомендації для лікарів.

Лікарю необхідно повідомити пацієнта про користь і можливий ризик, пов’язаний з  терапією препаратом Тізабрі, видати пацієнту спеціальну попереджувальну картку з інформацією про безпеку. Необхідно попередити пацієнтів, що у випадку розвитку інфекційних захворювань, необхідно повідомити лікаря, що вони приймають Тізабрі.

Лікар повинен проінформувати пацієнта про важливість безперервного проведення курсу терапії Тізабрі, особливо протягом перших місяців лікування.

Реакції підвищеної чутливості. На тлі терапії препаратом можуть спостерігатися реакції гіперчутливості, включаючи серйозні системні реакції. Зазвичай подібні реакції виникають під час інфузійного введення препарату або протягом першої години після закінчення інфузії. Найбільший ризик розвитку реакцій підвищеної чутливості на початку терапії препаратом і при відновленні терапії пацієнтам, у яких переривався курс лікування після 1 – 2 введень препарату на тривалий строк (3 місяці і більше).

Однак ризик розвитку реакцій гіперчутливості необхідно враховувати при проведенні кожної інфузії та ретельно спостерігати за пацієнтом під час проведення інфузії та протягом 1 години після її завершення. У розпорядженні медичного персоналу повинні бути засоби для невідкладної допомоги пацієнту у випадку розвитку побічних реакцій.

У разі наявності у пацієнта реакцій підвищеної чутливості до препарату подальше проведення терапії препаратом Тізабрі слід відмінити.

Сумісна та проведена раніше терапія із застосуванням препаратів імунодепресивної дії. Безпека і ефективність застосування імунодепресантів з Тізабрі не встановлені. Застосування такої сумісної терапії підвищує ризик розвитку інфекційних захворювань, тому подібна комбінація протипоказана (див. розділ „Протипоказання”).

У пацієнтів, які отримували лікування імуносупресантами перед початком терапії Тізабрі, ризик розвитку ПМЛ вище. 

За результатами клінічного дослідження (ІІІ фаза) встановлено, що сумісна терапія Тізабрі з кортикостероїдами, що застосовувались короткими курсами для лікування рецидивів, не підвищувала ризик розвитку інфекційних захворювань. Тому можна проводити короткочасну сумісну терапію Тізабрі з кортикостероїдами.

Імуногенність. Підвищення тяжкості перебігу хвороби або реакцій у місці введення препарату може свідчити про наявність антитіл до наталізумабу. Необхідно провести відповідні аналізи і за наявності персистуючих антитіл відмінити терапію препаратом, оскільки в таких випадках значно знижується ефективність Тізабрі та підвищується частота виникнення реакцій гіперчутливості.

Реакції з боку печінки. При проведенні постмаркетингових досліджень були зафіксовані спонтанні повідомлення про серйозні побічні реакції з боку печінки. Ураження печінки може спостерігатися в будь-який період проведення терапії препаратом. У деяких випадках дані реакції спостерігались після відновлення курсу терапії із застосуванням Тізабрі. У деяких пацієнтів з порушеннями функцій печінки в анамнезі спостерігалось погіршення печінкових показників на тлі терапії препаратом.

Необхідно проводити ретельний моніторинг пацієнтів з порушеннями з боку печінки. При появі перших симптомів, що можуть свідчити про ураження печінки (наприклад пожовтіння шкіри або блювання), необхідно негайно звертатися до лікаря. У випадках значних порушень функцій печінки терапію препаратом слід припинити.

Відміна терапії препаратом Тізабрі. У разі рішення лікаря припинити терапію препаратом необхідно пам’ятати, що препарат зберігається в кров’яному руслі і продовжує надавати фармакодинамічну дію (наприлад, може призвести до лимфоцитозу) протягом приблизно 12 тижнів після останнього введення препарату. Призначення інших препаратів у цей період потрібно розглядати як сумісну терапію з наталізумабом. За результатами клінічних досліджень, одночасне застосування з такими препаратами, як інтерферон або глатирамеру ацетат, не є безпечним. Даних про сумісну терапію з імунодепресантами в таких випадках немає. Застосування подібних препаратів після відміни терапії препаратом Тізабрі може посилити імунодепресивний стан пацієнта. Цю можливість потрібно оцінювати в кожному випадку індивідуально, враховуючи відповідний період виведення препарату Тізабрі з організму.

Короткочасний курс застосування стероїдів для лікування рецидивів у пацієнтів з розсіяним склерозом, за даними клінічних досліджень, не призводить до підвищення ризику розвитку інфекційних захворювань.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Виходячи з фармакологічного механізму дії наталізумабу, застосування препарату суттєво не впливає на здатність керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Тізабрі протипоказано застосовувати з імуносупресантами (наприклад мітоксантроном, циклофосфамідом).

Вакцинація

У рандомізованому відкритому дослідженні за участю 60 пацієнтів з рецидивуючим розсіяним склерозом не було виявлено достовірної різниці у гуморальній імунній відповіді на recall-антиген (правцевий анатоксин). Тільки на неоантиген (гемоціанін лімфи равлика) гуморальна імунна відповідь була дещо уповільнена та знижена у пацієнтів, що приймали Тізабрі протягом 6місяців порівняно із контрольною групою.  Живі вакцини не вивчалися.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Наталізумаб – селективний інгібітор адгезивних молекул. Він зв’язується з α4-субодиницею людського інтегрину, який в основному експресується на поверхні всіх лейкоцитів, за винятком нейтрофілів. Значною мірою наталізумаб зв’язується з інтегрином α4β1, блокуючи взаємодію з відповідним рецептором, адгезивною молекулою клітин судин (VCAM-1) і лігандом остеопонтином, доменом фібронектину, що утворився внаслідок альтернативного сплайсингу, сполучним сегментом-1 (СS-1). Наталізумаб блокує взаємодію α4β7-інтегрину з молекулою адгезії слизової оболонки, адресином-1 (MadCAM-1). Внаслідок порушення цих молекулярних зв’язків перешкоджає міграції мононуклеарних лейкоцитів через ендотелій у запальну паренхіму. Додатковий механізм дії наталізумабу може бути зумовлений його здатністю пригнічувати     запальні    реакції    у    тканинах    внаслідок    пригнічення   взаємодії    α4-експресуючих лейкоцитів з їхніми лігандами у позаклітинній речовині і на клітинах паренхіми. За рахунок подібного механізму дії наталізумаб здатний пригнічувати вогнищеві запальні реакції та інгібувати подальше надходження імунних клітин до запальних тканин.

Вогнища  ураження  при  розсіяному  склерозі  виникають  при  проникненні активованих Т-лімфоцитів через гематоецефалічний бар’єр. Після міграції через гематоецефалічний бар’єр лейкоцити вступають у взаємодію з молекулами адгезії на поверхні запальних клітин та ендотеліальних клітин на стінках кровоносних судин. Взаємодія між α4β1 і мішенями є важливою складовою патологічного запалення тканин мозку, порушення цих взаємодій знижує запалення. У здорової людини молекули  VCAM-1 не експресуються в паренхімі мозку. Однак, за наявності прозапальних цитокінів молекули VCAM-1 з’являються на поверхні ендотеліальних клітин і, можливо, на поверхні гліоцитів поблизу вогнища запалення. В умовах запалення тканин центральної нервової системи (ЦНС) при розсіяному склерозі взаємодія  α4β1 з молекулами VCAM-1, СS-1 і остеопонтину зумовлює міцну адгезію і міграцію лейкоцитів у паренхіму мозку, запускаючи тим самим запальний каскад у тканинах ЦНС. Блокування молекулярних взаємодій α4β1 з його мішенями при розсіяному склерозі знижує рівень запальних процесів у тканинах мозку та інгібує подальше надходження імунних клітин у вогнище запалення, скорочуючи тим самим утворення нових вогнищ ураження та обмежуючи швидкість уражень при розсіяному склерозі.

Фармакокінетика. Після багаторазового внутрішньовенного введення наталізумабу в дозі 300 мг пацієнтам з розсіянним склерозом середній показник максимальної концентрації у сироватці крові становить 110 + 52 мкг/мл.  Середній показник концентрації наталізумабу в період введення – від 23 до 29 мкг/мл. Період, що прогнозується до досягнення постійної концентрації, становить приблизно 36 тижнів.

Дослідження для фармакокінетичного аналізу включало понад 1 100 пацієнтів з розсіяним склерозом, які застосовували наталізумаб у дозах від 3 до 6 мг/кг. З них 301 пацієнт – фіксовану дозу 300 мг як монотерапію. Середній показник + СО кліренсу при постійній концентрації становить 13,1 + 5,0 мл/год, середній показник періоду напіввиведення – 16 + 4 доби. При проведенні аналізу було досліджено залежність впливу маси тіла пацієнта і наявності антитіл до наталізумабу на розподілення препарату. Маса тіла пацієнта діє на показники кліренсу препарату не пропорційно: зміна маси тіла на 43 % призводить до зміни кліренсу на 31 – 34 %. Зміни кліренсу препарату не мають клінічного значення. Наявність персистувальних антитіл до наталізумабу підвищують його кліренс приблизно в 3 рази, що відповідає зниженню концентрації наталізумабу у пацієнтів з персистуючими  антитілами.

Фармакокінетичні показники у дітей з розсіяним склерозом та пацієнтів з печінковою і нирковою недостатністю не вивчались.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний, прозорий або злегка опалесцентний розчин.

Термін придатності.  4 роки.

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей та захищеному від світла місці при температурі 2 – 8 ºС. Не заморожувати.  

Упаковка. 15 мл (300 мг) препарату у флаконі. По 1 флакону в картонній коробці. 

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

„Елан Фарма Інтернейшнл Лтд.”, Ірландія / “Elan Pharma International Ltd”, Ireland.

„Біоген Айдек Мануфактурінг АпС”, Данія / „Biogen Idec Manufacturing ApS”, Denmark.

Місцезнаходження.  Монксленд, Афлон, Конті Уестміт, Ірландія / Monksland, Athlone, County Westmeath, Ireland.

Біоген Айдек Алле 1, ДК-3400, Гіллеред, Данія / Biogen Idec Allé 1, DK-3400, Hillerød, Denmark.